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消息 自闭症研究的最新发展。
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研究人员说,DNA液滴可能是Rett综合征的关键

经过/ 2020年8月27日
显示神经元的微观图,缺乏缺乏DNA液体隔室的Rett综合征突变。
影响的球体:具有Rett综合征突变(底部)的神经元在DNA周围形成液体隔室的问题,这可能影响基因表达。

听这个故事:

一项新的研究表明,控制基因表达的DNA填充液滴形成的问题可能有助于Rett综合征1

液滴在整个细胞中常规形成,类似于水中的油滴,以各种目的分子化分子,包括对基因表达的调节2。例如,填充有紧密包装的DNA或异叶蛋白素的液滴,将基因保持无法进入和无效3.

突变在MECP2基因与自闭症相关联Rett综合征根据新工作,可能会破坏这些液滴的形成。

MECP2蛋白与具有称为甲基的分子标记的DNA斑块结合。有时候充当桥梁共同牵引者表示,DNA和蛋白质在夯实基因表达中,但它也与基因活化有关,将研究人员困扰着它的功能鲁道夫Jaenisch是马萨诸塞州马萨诸塞州理工学院生物学教授和马萨诸塞州剑桥的白头研究所生物学教授。

它在液滴形成中的新发现的作用,也称为阶段过渡,可以帮助解释这些不同的效果,jaenisch和他的同事说。

但不是该领域中的每个人都相信。

“这并不清楚阶段转换为我们目前的了解,对MECP2如何工作的理解,”阿德里安鸟苏格兰爱丁堡大学的Buchanan遗传学教授,他没有参与该研究。“但我准备随着更多数据累积而表现出错了。”鸟是MECP2功能桥梁模型的一个先驱之一。

如果调查结果持有,他们可以为Rett综合征提供新的治疗策略,说Wendy Gold.是澳大利亚悉尼悉尼儿童医院的分子神经生物学头部,澳大利亚没有参与该研究。

液体资产

根据今年早些时候发布的一项研究,MECP2对于形成异铬胺液滴是重要的4.。Jaeenisch和他的同事想了解MECP2的结构如何影响液滴形成。

它们在MECP2蛋白上携带荧光标签的设计团,并使用与异铬胺结合的染料从动物中染色脑切片。使用显微镜,他们看到异铬胺和MECP2都收集在同一斑点中。重复小鼠胚胎干细胞的实验产生类似的结果。

要确认他们正在看液滴,团队将激光闪闪发光,以“漂白”荧光标签。在12秒内,在他们的位置出现了新的未漂白标签。这种改变是动态结构的特征,如液滴;具有固体膜的隔间不能如此快速地取代它们的内容物。

当它们用DNA将MECP2蛋白置于溶液中时,它们看到它形成DNA周围的液滴。添加甲基化DNA,其中MECP2具有甚至更高的亲和力,导致蛋白质形成较大的液滴。这项工作发表于7月自然

结果与MECP2如何与DNA相互作用的结果一致,共同牵引者理查德年轻人是马萨诸塞州理工学院和白头研究所的生物学教授。“但是在这里第一次,您实际上在重构的液滴的背景下看到了它。”

一些研究人员在内,包括鸟类,已经批评这种类型的液滴测定,以便不准确代表细胞环境5.

年轻人承认结果应该谨慎解释,但表示批评是误导的。他说,现在已经理解了许多核调节过程以发生在阶段转换中,并且液滴测定提供了对液滴分子的表现方式的关键见解。

泄漏的液滴

研究人员进一步将液滴形成问题与RETT综合征相关联。

MECP2蛋白质具有与DNA和两种软盘臂结合的刚性区域,其中一个与其他蛋白质结合。研究人员发现,在某些患有Rett综合征的人中看到的突变,降低了蛋白质形成DNA周围的液滴的能力。

Rett综合症的其他人具有切割MECP2的软臂之一的变化。研究人员发现,这种突变也降低了蛋白质形成液滴的能力。并且突变移除的臂中的较多,它导致的液滴越多。

年轻人说,MeCP2液滴应该为CORTON OFF异象素并抑制基因活性。但是,当液滴被破坏时,控制基因表达的其他蛋白质可能是“能够进入那里并转录一些应该沉默的基因”。

结果,研究人员建议,细胞不正确表达基因,这是一种已经看到的东西来自Rett综合征的人的神经元

调查结果很令人兴奋,但“一块踏脚石”说强昌威斯康星州大学医学遗传学和神经内科教授,麦迪逊大学没有参与工作。

“下一步需要什么,”他说,是看他们是否可以单独操纵MECP2液滴和分子桥。这将使研究人员能够更好地梳理每个机制在基因表达中发挥的作用,以及他们的功能障碍如何有助于Rett综合征。

“这有多重要取决于后续研究,”张说。

如果MECP2液滴形成的功能障碍是RETT综合征的关键,则改善液滴的形成可能会校正条件。年轻人开始了一家名为露点治疗措施这正在寻找可以改变液滴尺寸和形状的小分子。虽然公司不适用于Rett综合症,但他们的发现可能对未来的治疗有影响。


参考:
  1. 李C.H.等等。自然EPUB在印刷品之前(2020)PubMed.
  2. Hnisz D.细胞169.,13-23(2017)PubMed.
  3. Larson A.G.等等。自然547.,236-240(2017)PubMed.
  4. 王L.等等。res.30.,393-407(2020)PubMed.
  5. 麦克白D.T.等等。基因开发33.,1619-1634(2019年)PubMed.
标签: 自闭症 染色质 MECP2 Rett综合征 口头版本