跳转到主要内容
新闻 自闭症研究的最新发展。
两种开发轴突的显微照片,一个有一份TSC2基因的副本,另外两份副本。
新闻

中断的细胞骨架可以解释脑接线变化在自闭症相关的条件下

经过/ 2021年6月28日

TSC2是一种与自闭症和一种被称为结节性硬化症的相关疾病有关的基因,它的突变会导致神经元的发育忽略化学线索一项新的研究表明,这有助于他们相互联系。这一结果可以解释在这种基因突变的人的大脑中看到的线路模式的改变。

TSC2突变破坏轴突的形成过去的研究表明,它是一种长长的神经元投射物,将电信号从一个脑细胞发送到另一个脑细胞。研究人员长期以来将这种错误的线路归因于MTOR.,一种有助于神经元合成蛋白质和它们需要生长和形成连接的其他材料的信号通路;没有TSC2,MTOR运行AMOK。

在源自一个人的皮肤的神经元肺结核硬化然而,新的研究发现,MTOR途径不是过度活跃的。相反,该工作含有不同的信号蛋白:RhoA。

“我们非常惊讶,”说蒂莫西Gómez.他是领导这项新研究的威斯康星大学麦迪逊分校(University of Wisconsin-Madison)神经科学教授。“我们原以为这都是mTOR。”

RhoA帮助神经元在向其他细胞延伸轴突时重塑内部细胞骨架。Rho通路中基因的缺失或复制是在自闭症中发现多个基因自闭症相关染色体16p11.2区与Rhoa互动

“我很高兴看到许多与自闭症相关的基因现在正在融合到RhoA上,这实际上是很有意义的,”Lilia Iakoucheva.,加州大学的精神病学副教授圣地亚哥没有参与研究。“这项工作很漂亮。”

被误导的轴突:

Gómez的团队创造了谷氨酸谷胱甘肽皮质神经元,调节大脑中的兴奋信号,使用源自18岁男性的干细胞,患有肺结核和肌肤症和自闭症。细胞携带TSC2突变,导致低水平的TSC2蛋白,但相对于对照神经元没有MTOR活性的变化。

研究人员将这些神经元放在由ephrin-a的平行线之间,这是一种防止迁移轴突的化学物质和不正确地联系起来在发育中的大脑中。

来自细胞的轴突缺少一份TSC2拷贝忽略了Ephrin-A界限,分支出来并无法控制地生长。这些轴突也比来自控制神经元的轴突更远,这始终刚刚避免化学品。

从神经元开发轴突缺少一个TSC2的一份副本对ephrin-A的典型反应如果首先暴露于高剂量的溶血磷脂酸(LPA),则为2010年的研究显示。Gómez的团队通过自己的TSC2神经元复制了这项实验;结果暗示TSC2通过RhoA介导Axon生长。

“如果你给细胞足够LPA,RhoA射击,然后轴突崩溃,”Gómez说。

他和他的同事还设计了一些TSC2神经元以产生更多的RHOA蛋白,并且发展轴突如预期的那样增长:它们从Ephrin-A线上介绍,并响应其他指导提示,确认RhoA在细胞的迁移问题中的作用。结果出现了10月10日自然通信

“这是我所知道的第一项研究表明,自闭症紊乱创造了这些引导缺陷,”Gómez说。

错过了连接右图所示的TSC2基因只有一个功能副本的轴突忽略了抑制信号(红色条纹),而左图所示的TSC2基因有两个副本的轴突则不同。

威斯康星大学 - 麦迪逊蒂莫西Gómez

未知的链接:

RHOA信号缺陷涉及许多与自闭症相关的条件。但研究人员应该谨慎地将新结果推断给其他条件,说穆斯塔法领域他是马萨诸塞州波士顿儿童医院转化神经科学中心的主任。萨欣领导了2010年的工作,并在发表之前对这项新研究进行了同行评审。

“不同的基因可以以不同的方式调节细胞骨架和Rho活性,”他说。“在我们对结节性硬化症的大部分研究中,一种神经类型的TSC缺失与另一种神经类型的TSC缺失有非常不同的影响。”

例如,16p11。2在释放神经递质多巴胺导致A.RhoA活性增加根据A·萨希队的团队研究的说法 - 与Gómez的团队发现的相反。

MTOR和蛋白质合成的问题也显然不是肺结核硬化的整个故事。“我们大多数人专注于蛋白质合成,但我们也认为基因的转录存在差异,并且通过RhoA存在细胞骨架的差异,”Sahin说。

埃弗洛米斯,抑制MTOR的药物,由美国食品和药物管理局批准治疗癫痫发作与肺结核硬化相关。正在进行的临床试验还测试雷帕霉素是一种mTOR抑制剂,用于治疗由这种情况引起的良性肿瘤。现在,“未来的治疗可能必须考虑到TSC控制的所有这些不同的东西,”沙欣说,包括RhoA。

Gómez和他的同事们研究了动态的轴突预测而不是神经元,说凯伦辛格,加拿大多伦多大学医学副教授,他不参与该研究。他说,其他研究人员应该这样做,因为轴突的增长及其在形成在开发过程中形成神经元联系的作用。

戈麦斯,他的父亲,ManuelRodríguezGómez.,编辑了第一本第一本关于结节硬化的教科书,并确定了这种情况的诊断标准,说他打算继续这项工作。他的小组计划使用相同的轴突生长模型研究直接链接TSC2至RHOA的生化信号。

“这是我的实验室里最令人兴奋的关于人类干细胞的工作,”他说。“我们真的希望能做出更多的贡献。”

本文引用:https://doi.org/10.53053/eljv8487.