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电路缺陷是自闭症鼠标模型的电机学习问题

经过/ 2021年4月12日
突变小鼠中的16P11.2突变小鼠和对照小鼠的洛杉矶小鼠的显微照片比较轨迹Coeruleus在突变小鼠中显示较少活性的诺拉肾上腺素神经元。
诺肾上腺素不足:在16P11.2突变小鼠(左上)的遗迹Coeruleus(左上),非甲基胚胎神经元的活性小于对照小鼠的同一脑面积(右上右),而多巴胺能神经元(底部)没有显着差异。

调节运动的脑电路中的功能障碍可能有助于一些电机学习困难根据新的鼠标研究,与自闭症有关。

小鼠缺乏称为16p11.2的染色体区域的一份拷贝。删除了大约三分之一的人有自闭症,有些人言语和运动问题。大多数自闭症患者有汽车困难并在常住和行走等发展里程碑中展示延迟。

16P小鼠也很慢地学习新的电机任务,例如在纺纱杆上平衡。解释似乎是短缺神经递质在电机皮层中的去甲肾上腺素有助于坐标和执行运动。缺点起源于基因座科埃勒斯的一部分脑干这是大脑的主要来源。

“众所周知,去甲肾上腺素涉及调节神经元的兴奋性,”牵头研究员说西蒙•陈他是加拿大安大略省渥太华大学的细胞和分子医学助理教授。“当运动皮层的去甲肾上腺素较低,老鼠正在学习一种运动时,神经回路需要更长的时间来巩固对控制运动很重要的神经元。”

陈说,学习过程与人们相似。例如,当学习如何行走时,孩子丢失了她的基础并落​​在很多次。但是偶尔,她将花几个步骤比以前的尝试所做的更多步骤,大脑记得了可能的运动。

这种精确的方法 - 从遗传因素开始,然后询问它的影响是什么以及可以做些什么 - 这是令人兴奋和有前途的Santhosh Girirajan.宾夕法尼亚州立大学基因组学副教授在大学公园,没有参与工作。

“这些家伙所做的是惊人的,”格里拉詹说。“在一天结束时,我们谈论的只是将遗传连接到生理学。”

电路问题:

陈的团队通过两个运动学习考验,将16P小鼠放入:在一个,小鼠试图在旋转杆顶部平衡,另一个,它们用脚旋转圆盘。模型小鼠比野生型小鼠花了更长的时间来学习两个任务,但是,给予足够的训练,最终也表现得更多。

双光子成像显示,在学习的早期阶段,运动皮层的神经元在16p小鼠中明显比对照组更活跃。更重要的是,当这些神经元形成新的时候树突刺——接收来自其他神经元信号的小块——它们需要更长的时间来清除不再需要的旧神经元。

该观察表明,小鼠慢慢学习,因为它们的神经元难以有效地重新组织它们的脊椎,因此,陈说,加工过多的信号。

模型小鼠也具有明显较少的轴突,从轨迹库勒斯延伸到电机皮层中,染色的脑切片显示出来。在电机学习任务之后,它们在轨迹库勒斯在轨迹库中产生了较少的活性去甲肾上腺素的神经元。

陈说,这些差异导致马达皮质中的去甲肾上腺素短缺,这损害了神经元的重组能力。

这项工作出现在3月份自然神经科学

制药靶点

为了纠正去甲肾上腺素赤字,陈的团队转向了一种称为中间体的技术。它们用病毒注射了模型小鼠,该病毒导致在基因座Coeruleus中的诺肾上腺素能神经元在合成药物的存在下激活。

在用药物注入模型小鼠之后,随着对照组所做的,动物可以快速了解电机任务。该治疗还规范化了电机皮质中的脊柱重塑率。

小鼠至少12周龄 - 在治疗时的成年鼠标等同物。Girirajan说,扭转了那个年龄的转基因特征令人印象深刻。“这是一个兴奋我的研究的一部分。”

陈表示,增加了大脑中脑内去甲肾上腺素的可用性的药物可以改善16p11.2突变的学习问题。他的团队计划在16P小鼠中测试这个想法。