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新闻 自闭症研究的最新进展。
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破碎的蛋白质桥与Rett综合征特征相关联

通过/ 2021年3月1日
绑定:在Rett综合征中被改变的蛋白质通常连接到有特定分子标记的染色质上。

改变一个与Rett综合征相关的蛋白质根据对老鼠的一项新研究,如果它不能与特定类型的DNA标签结合,就会导致类似该综合症的特征。这一发现有助于解释该综合症在人类身上的延迟出现:因为这种标签直到出生后才出现,只有在6个月大时才会出现问题。

Rett综合症是一种罕见的神经发育疾病,其特征是呼吸和运动困难,以及类似自闭症的特征,比如重复的行为和社会的困难。

这种情况通常源于导致缺失的突变MECP2蛋白质,通常起着桥梁的作用:一边与其他蛋白质结合,另一边与染色质或DNA的卷曲复合体,用甲基做标记。这种标记被称为甲基化,有助于调节基因表达

已知MECP2所结合的一种甲基标签mCG存在于全身的细胞中;另一种是mCAC,在神经元中尤其丰富。野生型小鼠的mCAC和MECP2水平都在增加,直到5周龄左右,这是Rett模型小鼠倾向于开始表现出综合症的特征。

研究人员说,时间“总是看起来很奇怪”丽贝卡Tillotson,一个博士后研究员在加拿大多伦多生病的孩子的医院。目前尚不清楚MECP2的一般或未结合MCAC的缺乏特异性导致RETT模型小鼠围绕该年龄段的特征的外观。

在这项新的研究中,研究人员使用CRISPR设计了一种不能与mCAC标签连接但可以与mCG结合的MECP2蛋白版本的老鼠。研究小组发现,这些动物表现出类似雷特的特征。

“这表明Rett综合征的主要驱动程序是对这种特殊神经元甲基化的解释丧失,”哈里森·加他是密苏里州圣路易斯华盛顿大学(Washington University)神经科学助理教授,没有参与这项研究。

Gabel说:“如果我们想弄清楚如何治疗Rett综合征,我们最好尝试[了解如何]修复这种功能障碍。”

缩短”荷兰国际集团(ing)的差距:

在某种程度上,工程师的小鼠类似Rett模型小鼠研究小组发现,MECP2完全缺失。

例如,在6周龄的年龄开始,改变的MECP2小鼠开始表现出非典型运动。他们对运动协调和学习的测试表现不佳,并且还表现出异常低的焦虑水平:与野生型小鼠不同,他们并没有倾向于避免在迷宫中的开放区域,小鼠通常会感到脆弱。

但与大多数Rett模型小鼠不同的是,与野生型小鼠相比,改变mecp2的小鼠更活跃。而且他们没有雷特实验小鼠通常会有的震颤。

经过改造的MECP2小鼠过早死亡,平均年龄为29.5周,比普通小鼠早,但比没有MECP2的小鼠晚,后者往往存活到8周左右。研究结果发表在今年1月的《科学》杂志上分子细胞

因为这些小鼠在某些方面模仿了Rett模型小鼠,而不是在其他方面,这可能是mcacc甲基化,“虽然重要,但不能解释MECP2的全部功能,”他说羌族常他是威斯康星大学麦迪逊分校(University of Wisconsin-Madison)医学遗传学和神经学教授,没有参与这项研究。

他说,在其他的实验中,研究人员转而阻止蛋白质结合mCG标记的能力,这将有助于区分两种类型的DNA甲基化的影响。

Tillotson说,即使没有这些信息,染色质调控的变化也为新的治疗选择指明了方向。研究显示,在mecp2基因改变后的小鼠和Rett模型小鼠中,有三分之一的基因被破坏,并且其中的一部分先前被发现与其他神经系统疾病有关,这表明这些基因可能是治疗的潜在靶点。

因为染色质调节异常她说,这些候选基因在许多神经发育状况中起作用,包括某些形式的自闭症,研究这些候选基因也可以帮助我们了解其他罕见状况背后的共同机制。