跳转到主要内容
新闻 自闭症研究的最新进展。
新闻

脑类器官可能对安格尔曼综合征的癫痫发作有所启示

通过/ 2020年1月22日

根据脑硬质剂和小鼠的研究1。该发现可能有助于解释为什么约90%的该综合症患者癫痫发作时治疗无效。

如Angelman综合征是一种罕见的自闭症遗传疾病。它是由一种叫做母性复制基因引起的UBE3A要么失踪了要么变异了。除了癫痫发作,这种疾病的特征是发育迟缓,平衡和语言障碍,以及异常快乐的性格。

这项新研究发现,UBE3A的突变会抑制抑制“大钾”离子通道活性的蛋白质的产生。这些通道控制着通过神经元的大量钾离子的流动。当UBE3A缺失时电流增加,神经元变得异常兴奋。

“实际发生的是一个非常简单的机制,以前没有展示过,”他说肖恩他帮助设计了这项研究。

研究小组还发现,阻断这些通道活动的药物可以缓解缺失该基因副本的小鼠的癫痫发作。这一发现表明,大钾通道是导致小鼠癫痫发作的过度兴奋的原因——并强调了一种治疗安格尔曼综合征的潜在方法。

“这项研究似乎很好地解释了为什么这些人会癫痫发作,”他说约翰风暴他是挪威奥斯陆大学的大脑信号传导教授,并没有参与这项研究。

Storm指出,这项研究建立在他1987年的研究基础上,该研究着眼于钾离子通道如何影响神经元放电的方式2

他说:“这是一个有趣的例子,表明基础研究在30年后获得了回报。”“我认为这是研究基础科学的良好动机。它的重要性可能不会马上显现出来。”

神经元在黑色和白色中放电

兴奋性神经元:大脑类器官中缺失UBE3A基因副本的神经元以异常高的频率燃烧(左图);一种降低钾离子通道活性的药物使它们恢复正常(右图)。

人体模型:

Je和他的同事使用CRISPR-CAS9基因编辑工具从人类胚胎干细胞的DNA中剪去UBE3A。然后,他们诱导这些细胞分化为皮质神经元。

“大约八年前,在我们的实验室会议上,我们的一个学生问我,为什么我们麻烦地使用老鼠模型,”杰说。“我的意思是,我们正在处理自闭症,这是一种人类特有的疾病。为什么不制造人类的神经元或大脑呢?我们就是这样开始整个项目的。”

研究人员发现,当受到电流刺激时,经过编辑的神经元的放电频率明显高于对照组。向神经元中添加UBE3A蛋白可以使神经元的放电恢复正常。

然后,研究人员从由Angelman综合征捐赠的人捐赠的皮肤细胞中制成神经元。像缺乏Ube3a的神经元,angelman神经元在异常高的频率下火;并添加UBE3A蛋白也使其兴奋性正常化。

研究结果表明,UBE3A的缺失导致了神经元的过度兴奋。

研究小组发现,安吉尔曼神经元和CRISPR神经元中的大钾通道都携带着异常高的电流。

迷你大脑:

JE的团队也增长了有机体 - 以模仿一个人的大脑活动的方式,从缺乏UBE3A的神经元燃烧的方式繁殖的神经元3D簇。研究人员说,有机体也显示出与大钾通道连接的高兴奋性,以及与委托人综合征的人们相似的癫痫发作的多动症的同步模式。

“这些钾离子通道的变化可能对Angelman综合征中报道的过度兴奋的机制至关重要,”他说米歇尔Baudry他是加州波莫纳西部健康科学大学的生物医学教授,没有参与这项研究。

研究人员还对小鼠缺少ube3a的母体拷贝,药物可以降低大钾通道的活动。治疗降低了小鼠对癫痫发作和癫痫发作的严重程度的影响。JE说,该发现可以为angelman综合征的治疗铺平。

这项工作出现在12月科学

Je说,降低安格尔曼综合症患儿癫痫发作的频率或严重程度将改善整个家庭的生活质量。例如,他指出,安格尔曼综合症患者每晚的睡眠时间通常不超过几个小时:“如果你能治疗这些症状,我认为他们的生活质量会好得多。”


引用:
  1. 太阳A.X.et al。科学366,1486-1492(2019年)PubMed
  2. 风暴参考书籍j .杂志。385733 - 759 (1987)PubMed