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新闻 自闭症研究的最新发展。
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与自闭症相关的条件会聚同样的DNA标签

通过/ 2021年1月20日
DNMT3A蛋白将甲基标签连接到DNA基础胞嘧啶上。
直接存款:DNMT3A蛋白将甲基标签连接到DNA基础胞嘧啶上。

Christoph Bock / Max Planck信息学研究所

基因DNMT3A中的突变中断如何打开和关闭其他基因并且可以导致一系列神经发育病症,发现小鼠的研究。

结果暗示了DNMT3A中的突变在患有自闭症的人首席研究员说,一种被称为塔顿-布朗拉赫曼综合症的相关疾病会干扰大脑功能哈里森·贾贝尔是密苏里州圣路易斯华盛顿大学神经科学助理教授的助理教授。

用于将称为甲基的化学标签沉积到DNA基础胞嘧啶上的蛋白质的DNMT3A码。该蛋白只靶向那些在DNA序列中被称为另一个碱的胞嘧啶分子,称为腺嘌呤。Gabel说,这种称为'Ca甲基化'称为“Ca甲基化”的化学修饰主要发生在神经元的出生后,并在生命的前18个月内积累。

蛋白质在Rett综合征中缺失- 特征的罕见条件语言赤字和重复行为- 通常与CA甲基化位点结合。因此,贾布尔和他的团队假设破坏DNMT3A的活性会影响与RETT综合征相关的相同的细胞机制。

DNMT3A中突变的小鼠显示出在小鼠模型中观察到的基因表达的变化Rett综合征, 他们发现。

“寻找共同的潜在病理学非常重要,因此我们可以开始考虑可以改善多种神经发育状况的效果的治疗方法,”Gabel说。

甲基化变化:

研究人员评估了九种DNMT3A突变对培养神经元DNA甲基化的影响。所有九个含有Ca位点的甲基化。他们发现,与智力残疾有关的突变比与自闭症相关的突变更强烈。

然后,研究小组从老鼠身上删除了一个DNMT3A的副本,发现这些啮齿动物比对照组老鼠平均体重更重,骨骼更长。这些身体特征与塔顿-布朗拉赫曼综合征患者的过度生长相似。

缺乏DNMT3A的小鼠也表现出类似核心自闭症特征的社会赤字和其他行为:小鼠花费的时间比检查新的鼠标或新物体的控制更少,而幼犬比对照小鼠的母狗越来越小。

小鼠的神经元具有近一半的Ca甲基化,研究人员发现,特别是在增强剂,可以调节基因表达的基因组的部分。结果,若干基因显示出改变的表达。

Gabel说,这些基因中的许多在Rett综合征小鼠模型中也发生了改变,这表明DNMT3A突变的人的一些特征来自于细胞的变化,就像Rett综合征患者的细胞变化一样。这项研究发表于11月的《科学》杂志细胞报告

收敛途径:

结果还表明增强剂的Ca甲基化对于脑发育至关重要,DNMT3A中的突变有助于神经发育条件马格达利娜·贾克萨,纽约市山上伊坎医学院精神病学助理教授,纽约市没有参与工作。

“但这是小鼠的一项研究,所以说那些突变绝对是人类疾病的造成症状是一个非常大的飞跃,”Janecka说。

小鼠与DNMT3A的一个工作副本的小鼠与RETT综合征的小鼠模型之间的收敛性是“令人惊讶的,”说安妮Vogel Ciernia是加拿大温哥华英国哥伦比亚大学生物化学和分子生物学助理和分子生物学教授,他没有参与该研究。Ciernia注意到DNMT3A的一个工作副本的小鼠似乎在Rett综合征小鼠中观察到的严重电机缺陷,也许是因为不同类型的神经元受到影响。但是,她补充说,“有趣的是如何在导致非常不同的表型产出的分子机制中具有重叠。”

研究人员的挑战是理解为什么不同的突变会导致类似的特征,说赵兰周宾夕法尼亚大学遗传学教授在费城,不会参与该研究。治疗应用是多年之后的,周增加,但发现不同条件的共同特征可以帮助科学家识别目标的核心机制。

接下来,杰布尔和他的团队计划评估与自闭症相关的其他基因是否影响了Ca位点的甲基化。他们还打算调查Ca甲基化如何调节大脑中的基因表达。