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消息 自闭症研究的最新发展。
闭眼,睁大眼睛对天空
Cederica Bordoni的插图
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自闭症可能会扰乱身体的昼夜节奏

经过/ 2017年11月13日

对于自闭症的许多人来说,睡眠并没有自然地进入。有些人有焦虑或行为困难,使其难以下发;其他人服用破坏睡眠的药物。然而,有证据表明睡眠不佳可能不是自闭症或其治疗的副作用,而是它的侧重特征。

过去几年的研究表明,睡眠问题可能源于相同的突变,突出自闭症的其他更具特征。

这些变化可能会扰乱昼夜节日时钟,是将细胞与夜间周期同步地保持细胞的分子计时器。到目前为止,没有证据将任何顶级自闭症基因联系在昼夜时钟。但几种与自闭症相关的遗传条件,包括肺结核硬化,脆弱的X综合征和Prader-Willi综合征,可能涉及干扰时钟的突变。

“这是一个非常活跃和所需的调查领域,”Jonathan Lipton.是波士顿儿童医院睡眠中心的儿科神经科医生。

昼夜钟表是一系列蛋白质,在几乎每个细胞中每24小时形成每24小时。它有助于调节基因的表达,在或关闭最高达40%的基因组。

时钟控制睡眠,细胞划分和一系列在一天的特定时间发生的其他关键过程。影响时钟的突变或其他中断可能会产生严重后果。例如,抑制时钟基因癌细胞与肿瘤生长有关1。具有中断时钟的小鼠具有记忆,新陈代谢,体温调节和其他关键过程的问题23.4.

Lipton说,扰乱时钟可能对大脑和行为产生深远的影响。“我们开始理解时钟作为一个非常重要的联络点,”他说。

糟糕的时机:

肺结核硬化是与自闭症相关的病症,其特征在于整个大脑和身体的良性肿瘤。肺结核生硬化的人在基因中具有突变TSC1.或者TSC2.,以及难以下降和睡着了。具有TSC1突变的小鼠具有异常短的日夜循环,并且它们的体温不会随着当天而波动。

Lipton和他的同事发现,这些小鼠中TSC1中的突变导致称为BMAL1的时钟蛋白的水平以运行AMOK。降低BMA1水平使动物的休息活动周期正常化。调查结果表明,BMAL1中的REININING也可能减轻患者的睡眠问题5.

与自闭症的另一个时钟连接涉及FMR1.,基因以脆弱的X综合征改变。这种综合征是智力残疾的主要原因,往往涉及自闭症。像易碎X综合征的人一样,果蝇缺乏FMR1有记忆问题和社会障碍。当保存在黑暗中时,他们也缺乏常规睡眠唤醒循环,在看似随机的时间内饮食和飞行6.

去年的一项研究报告说,在成人苍蝇中恢复FMR1解决了认知和社会问题,但对这种睡眠模式没有影响7.。研究人员将昼夜节约到产生激素胰岛素的神经元追溯到昼夜问题。他们发现在蛹发育的最后两天中,人工转向这些神经元的FMR1正常化苍蝇的日夜节奏。

二甲双胍,一种降低胰岛素水平的糖尿病药物,减轻记忆力的麻烦研究人员发现,在成人苍蝇上但对苍蝇的昼夜节律没有影响。说,该药物可能需要在开发期间给予托马斯A.Jongens.宾夕法尼亚大学遗传学委员会副教授,他联合研究了这项研究。

昏昏欲睡的日子:

研究人员还发现了自闭症特征和昼夜节律之间的遗传关系Prader-Willi综合征的人。遗传条件的四个人中大约有一个也有自闭症。综合症的许多人在白天非常困倦。

这种困倦可能源于缺乏称为orexin的化学信使,其刺激唤醒。在Prader-Willi综合征中删除的染色体15次缺失的小鼠缺失的部分比对照所做的更少orexin8.。根据未发表的数据,他们的睡眠被扰乱了:他们在整天和晚上都会在整个日夜睡觉和睡眠中托马斯·桑德尔在哈佛大学的实验室。

细胞中的昼夜节点被认为是帮助调节整个一天释放orexin的因素之一。在Prader-Willi综合征的人中,染色体15上的缺失基因可以通过中断时钟,使神经元能够使物质制造或足够的。结果可能是令人痛苦的唤起系统和过度的白天嗜睡。

研究由昼夜自闭症动物模型的昼夜节日治理的一系列过程可能会揭示新的治疗目标,以改善睡眠。如果睡眠故障,从与自闭症的核心特征相同的生物过程,这种治疗也可以改善与该病症相关的其他行为。


参考:
  1. Kiessling S.等等。BMC BIOL。15.,13(2017)PubMed.
  2. Wardlaw S.M.等等。学MEM.21.,417-423(2014)PubMed.
  3. Eckel-Mahan K.和P. Sassone-Corsiphysiol.93.,107-135(2013)PubMed.
  4. Karatsoreos i.n.等等。Proc。Natl Acad。SCI。美国108.,1657-1662(2011)PubMed.
  5. Lipton J.O.等等。细胞代表20.,868-880(2017)PubMed.
  6. dockendorff t.c.等等。神经元34.,973-984(2002)PubMed.
  7. Monyak R.E.等等。摩尔。精神病学22.,1140-1148(2016)PubMed.
  8. Kozlov S.v.NAT。遗传。39.,1266-1272(2007)PubMed.