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新闻 孤独症研究的最新进展。
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孤独症相关突变可能破坏脑细胞迁移

通过/ 2021年6月23日
小鼠脑细胞呈红色
无组织脚手架:与对照组(左)相比,CUL3突变小鼠的未成熟脑细胞的细胞骨架紊乱(右)。

自闭症主导基因CUL3的突变可能扰乱神经元的运动一项新的研究表明,在发育过程中,大脑的精确组装会受到干扰。

研究人员说,纠正这一错误方向可能会导致对CUL3基因突变的孤独症患者进行治疗。

敲的突变CUL3路脱产不仅与孤独症有关,而且与不同程度的孤独症有关智力残疾,运动问题,注意缺陷多动障碍,癫痫睡眠障碍. 科学家们已经彻底探索了CUL3编码的蛋白质是如何帮助标记和分解的其他消耗性蛋白质在细胞中,但它在大脑发育中的作用仍不清楚。

在这项新的研究中,研究人员制造了只有一个功能性CUL3基因的小鼠,而不是通常的两个。这些老鼠有运动障碍、社交能力减弱和记忆力差——这些特点让人想起CUL3基因突变的人。

研究小组还对老鼠进行了基因改造,通过给老鼠注射抗癌药他莫昔芬,他们可以敲除一个CUL3的拷贝。研究人员说,在30天大的幼鼠身上关闭CUL3几乎没有效果,这表明CUL3突变在大脑发育过程中会导致类似自闭症的行为。

“识别这个窗口”对于未来的关键试验是至关重要的。盖亚·诺瓦里诺他是奥地利克洛斯特纽堡科学技术研究所的神经科学教授。

骨干船员:

胚胎小鼠脑内CUL3活性达到高峰诺瓦里诺的研究小组发现,在怀孕14.5到16.5天的时候。这种活动模式与人类大脑发育的模式相吻合:在大脑中最高皮质更高的精神功能所在地海马,一个与记忆有关的大脑区域,在某些神经元中,它可以刺激或抑制大脑活动。

研究人员发现,在这个高峰期,CUL3突变小鼠的迁移神经元比正常小鼠走得更慢,距离更短。大脑皮层的细胞显示出不正常的分层现象——例如,细胞的上下层异常的薄。这项研究结果发表在今年5月自然通讯.

这些动物的大脑中蛋白质水平异常,不仅与神经系统发育和细胞迁移有关,还与帮助细胞保持形状有关。先前的研究表明,自闭症相关的CUL3基因突变可能通过以下方式改变大脑结构:破坏这些“细胞骨架”蛋白质.

科学家发现,其中一种蛋白质PLS3在CUL3突变小鼠体内持续升高。对实验室培养的未成熟脑细胞进行的实验表明,这种蛋白质在神经元的迁移过程中扮演着一个先前未被认识到的重要角色——其水平越高,这些细胞的移动速度就越慢。这些细胞也有无序的细胞骨架,这很可能解释了它们的迁移问题。

“自闭症等表现形式多样的疾病,用一个基因来解释尤其具有挑战性,”他说Asya转鼓,海法以色列理工学院神经科学和免疫学副教授,他没有参与这项工作。”这项研究通过识别神经元迁移中的一个新角色,解释了这种疾病的许多特征。”

研究人员发现,利用基因编辑技术CRISPR提高CUL3突变小鼠的CUL3基因活性,恢复了典型的PLS3水平和神经元迁移模式。然而,靶向CUL3和PLS3在人类身上可能被证明是困难的,因为任何基于这一策略的潜在疗法都必须在人类发育早期起作用,Novarino说。

寻求重新激活基因的潜在疗法需要进一步发展才能被认为是可行的。尽管如此,“基因治疗领域仍在快速发展,因此未来可能充满希望,”他说卡伦·辛格加拿大多伦多大学医学系副教授,他没有参加这项研究。