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消息 自闭症研究的最新进展。
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自闭症基因影响神经元和神经胶质的发育

通过/ 2020年12月11日
小鼠胚胎中的突变细胞——这些突变是粉红色的
单细胞搜索:研究人员利用病毒技术使发育中的小鼠胚胎中与自闭症相关的基因发生突变。他们在老鼠出生7天后分析了携带突变的细胞(粉红色)。

来自哈佛大学的新晋教授
编者按

本文最初发表于2020年11月26日。我们已经对它进行了更新,包括了来自独立专家的额外评论。

一组与自闭症有关的35个基因的突变会影响两者神经元和神经胶质细胞根据11月发表在《科学》(science)杂志上的一项研究,在小鼠发育过程中科学。这项研究首次在活老鼠身上一个接一个地筛选多个自闭症基因突变,并分析它们对单个脑细胞的影响。

研究人员说,这些发现支持了这样一种观点,即自闭症基因的突变会影响多种细胞类型,反映出自闭症的复杂性鑫金他是哈佛大学的一名初级研究员。她说,这并不奇怪,因为许多自闭症基因编码一种叫做转录因子的蛋白质,而转录因子控制着许多其他基因的活性。

“这些是影响发育的一般分子,”Jin说。

关于100基因已经与自闭症有关,并继续排​​序努力揭开更多。但是,这些基因中的每一个突变是如何影响大脑发育的,在很大程度上仍是未知的。虽然研究人员只研究了少数几个基因的分子效应,但对所有基因进行单独测试是一项艰巨的任务。

在新的工作中,研究人员建立在技术Perturb-seq于2016年开发。这项技术使用CRISPR技术在单个细胞中突变基因组,然后对每个细胞中的RNA进行排序,以确定突变如何改变了它。

Perturb-seq已经被用于培养皿中培养的细胞,他说Paola Arlotta他是哈佛大学干细胞和再生生物学教授,他共同领导了这项研究,“但这是首次将其应用于一个完整的、有生命的和正在发育的有机体。”

该研究“是原则上的证据,即这种方法可以成功地使用,以一次产生大量基因的数据,”Donna Werling.他是威斯康星大学麦迪逊分校(University of Wisconsin-Madison)遗传学助理教授,没有参与这项研究。

模块化设计:

Jin、Arlotta和他们的同事将携带CRISPR基因编辑机制的病毒注射到12天大的小鼠胚胎中。他们使用了足够的病毒,使胚胎大脑中每1000个干细胞中就有1个发生突变。他们突变了35个基因被确定为自闭症基因在一月份的一项研究中。

当幼鼠出生7天时,研究人员对幼鼠大脑中五种不同细胞类型的RNA进行了测序:三种神经元类型和两种胶质细胞。他们测序的每个细胞只携带一种突变,这使得他们可以评估这种突变对五种细胞类型中的每一种的影响。

通过将机器学习应用于每种类型的未突变细胞的基因表达数据,他们确定了总共14个基因模块——涉及相关生物过程的基因集。他们发现,在35个与自闭症相关的基因中,有9个基因的突变影响了多种细胞类型中的5个模块。

金说,该方法使研究人员能够研究不同的自闭症联系基因如何融合在类似的发展途径上。

“这项研究是如何将CRISPR-Cas9与单细胞基因表达谱结合起来的一个很好的例子,我们可以开始解开诸如自闭症等遗传异质性疾病的复杂性,”他说盖亚Novarino他是奥地利Klosterneuburg科学技术研究所的神经科学教授。

她说,在发育的不同时间点进行类似的研究,可能会揭示不同突变的影响如何随着时间而变化。

当然,有突变的人通常会在他们所有的细胞中携带它们,所以在整个大脑中在一小部分细胞中创造它们不会反映他们对发展的影响。但权衡能够立即研究多种基因。

“这是一项非常令人兴奋的工作,我认为这代表了这类技术的一系列应用的起点,”Werling说。

Arlotta说,研究人员计划扩大这项技术可以一次性突变的基因数量。他们还计划将其应用于实验室培养的人类大脑细胞,这些细胞形成称为类器官的簇。

她说:“这将使我们真正了解这些基因对人类大脑发育的影响是否与小鼠大脑发育的影响不同。”