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新闻 自闭症研究的最新进展。
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自闭症基因在老鼠大脑中连接社会奖励回路

通过/ 2016年7月14日
亮了起来:光刺激大脑奖励中心(红色)的多巴胺神经元,并恢复老鼠的社会行为。

突变SHANK3导致老鼠成为孤独的动物,而不是与同伴交往。一项新的研究表明,这是因为SHANK3使新生老鼠的大脑寻求社会接触1

SHANK3是已知的加强联系神经元之间,称为突触,在小鼠的大脑中。蛋白质有助于透射激发神经元的信号。了SHANK3基因变异减弱神经元之间的信号传导,但这如何转化为社会行为还不清楚。

这项研究将SHANK3固定在大脑发育的特定时间和地点。研究人员发现,在老鼠生命的第一周,这种蛋白质连接了大脑奖励中心(称为腹侧被盖区(VTA))的神经元。这些神经元形成一个回路,驱动成年期的社会行为,不再需要SHANK3。该研究发表于6月6日自然神经科学

“这表明了SHANK3和腹侧盖骨在调节社会缺陷方面的共同作用,”高级研究员说卡米拉Bellone他是瑞士洛桑大学的神经科学助理教授。

这项发现支持了理论自闭症儿童在很小的时候就开始了没有寻求他人陪伴的动机吗。这反过来又可能限制他们的社会发展机会。

1%的自闭症患者携带SHANK3突变。这项研究指出了用靶向谷氨酸受体的分子治疗这些人的可能性,谷氨酸受体介导兴奋信号。

“这是第一个涉及到与SHANK3缺陷相关的社交障碍的特殊大脑区域和特定类型的神经元的研究,”他说Yong-Hui江他是北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学的儿科副教授。江并没有参与这项研究。

早期的影响:

Bellone的团队将小鼠VTA中的基因表达下调至SHANK3突变人群的水平。他们使用了一种人工合成的RNA来抑制该基因。在6天大的老鼠中,这种分子阻止了大约一半产生多巴胺的神经元的基因表达。

这产生了多米诺骨髓效应:VTA中的神经元激发其他细胞 - 包括产生多巴胺的细胞,这是奖励中涉及的化学信使 - 比平时少得多。因此,通常伴随社会互动的奖励感减少。

研究人员一直等到第35天,当老鼠完成青春期,突触形成正常完成时。然后,他们使用一种叫做“贴片箝位”的技术来测试神经元的放电模式。他们发现,与对照组小鼠相比,缺乏SHANK3的神经元的VTA活动更少,谷氨酸信号更少。研究人员将这一发现归因于不完整的突触形成。

突变的老鼠花更多的时间梳理自己,这是一个常见的代理重复的行为与自闭症有关。在逃到一个孤立的地方之前,老鼠平均只和笼子里的同伴呆上5分钟,而对照组老鼠的社交时间至少是前者的两倍。

受体改造:

相比之下,在白霜早期的沉默Shank3,在第24天左右,没有效果:小鼠中的神经元活动和社会行为类似于控制权。

这表明,至少在腹侧背盖区,SHANK3在生命的最初几天是最重要的。这也是该基因的表达达到高峰的时候,Bellone说。

为了探索SHANK3沉默的效果是否可以逆转,研究人员从第6天到第18天每天给老鼠注射一种激活谷氨酸受体的分子——可能可以补偿谷氨酸水平较低的影响。

治疗工程。它恢复了突变小鼠的信令和社会兴趣,这些改进仍然存在于成年期。

研究人员还在社会互动任务中使用光束刺激多巴胺神经元,这种技术被称为光遗传学。这种治疗增强了老鼠的社会行为,但只在老鼠遇到光的时候。

这项研究允许研究人员观察腹侧盖区特定的神经回路。但是这种策略可能不能反映SHANK3突变的全部影响,Jiang说。

更重要的是,研究人员缺乏对小鼠的社会兴趣,这与患有一部分突变的基因拷贝的小鼠中观察到的小鼠的Shank3水平。但除非他们有两个突变的shank3副本,否则小鼠通常不会显示社会赤字。

贝隆说,这一发现“非常有趣”。“腹侧盖层的改变可能是触发下游适应并导致异常行为的初始事件。”

贝隆计划研究SHANK3如何影响社会奖励回路中的其他神经元,包括那些抑制神经元活动的神经元。


参考文献:
  1. Bariselli S.et al。Nat>19926 - 934 (2016)PubMed