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另一种基因治疗方法瞄准了Rett综合征

经过/ 2021年6月16日
实验室技术员在戏剧性的灯光下移液
多态方法:New Rett综合征治疗从不同角度盯着相同的目标。

照片由William Mebane

听这个故事:

从理论上讲,研究人员知道如何扭转许多诽谤效果Rett综合征:促进蛋白质MECP2的表达。

患有这种疾病的人通常有一个突变的副本MECP2基因,结果,其蛋白质的水平缺乏。这种损失导致智力残疾,自闭症,癫痫发作和行走,谈话和呼吸。

但在实践中,让人的细胞表达适当水平的MECP2蛋白被证明是复杂的。与其他一些基因综合征的蛋白质缺乏不同,MECP2水平必须小心滴定:太少导致Rett综合征;太多了也导致自闭症,癫痫发作和发展延误。

MECP2落在X染色体上的事实抛出又一个曲线球,用于潜在的疗法:大多数具有两个X染色体的Rett综合征的大多数女孩,具有一个突变和一个功能拷贝的基因 - 所以他们的细胞已经有足够的水平蛋白质。这产生了一种剂量问题:升高MECP2水平,不分青红皂白可以过量,以试图治疗其他细胞。(MECP2中有突变的男孩,只有一份基因的副本很少存活婴儿期。)

传统的基因替代疗法——用一个功能性的MECP2基因替换突变的MECP2基因——已经被证实是有效的成功的老鼠他说,但如何安全地将这种方法应用于人们还不清楚马修Lyst他是苏格兰爱丁堡大学生物科学学院的研究员。

由于这些原因,一批研究人员正在寻找替代基因治疗方法,涉及RNA或microRNA。这些不同的治疗方法都采取了略有不同的方法来试图避开Rett的剂量问题。

“这将需要一个聪明的解决方案,”Lyst说。

实验室技术员关闭手和设备。

照片由William Mebane

最佳E.

一种潜在的治疗靶标RNA - 转化DNA码构建MECP2蛋白的单股遗传物质。在Rett综合征中,在RNA中重复MECP2突变,导致错误的翻译和无蛋白质。但编辑RNA序列可以确保MECP2仍然被制作。

RNA编辑的一个好处是,与基因编辑不同,它可能是潜在的可逆,所以John Sinnamon.他是波特兰俄勒冈健康与科学大学的研究助理教授2021国际自闭症研究协会(INSAR)年会于五月举行。他说,不是所有类型的RNA突变都能被编辑。尽管如此,他和他的同事们已经结合了多种技术来针对Rett综合征患者中约45%的突变。

一种技术使Sinnamon和他的同事编辑一半的MECP2 RNA在携带特定检测突变的小鼠中。该团队发现,它还增加了多种细胞类型的MECP2蛋白。

Sinnamon说:“这是一种原理证明”,这种编辑在动物的大脑中起作用。他说:“下一步是看看(我们是否能)达到足够的编辑水平来观察行为效应,”以及是否有任何负面结果。

一种相关的方法叫做“RNA转接”(RNA transsplicing),它以携带突变的那部分RNA为靶点,用一个未突变的RNA代替它。

就像RNA编辑一样,RNA转位只影响那些携带MECP2突变的细胞。但是,与RNA编辑相比,转接也有一个好处,那就是能够靶向更丰富的Rett变体Stuart Cobb.,神经科学的读者和爱丁堡大学的研究员,他们在insar提出了工作。

Cobb和他的同事们发现,新生的野生型小鼠注射了一种携带RNA转接治疗的病毒后,转接的RNA遍布整个大脑,这表明这种方法是有效的。

Cobb在他的演讲中说,目前,改变MECP2 RNA的过程效率仍然很低,但是该团队正在寻找更好的目标位置来传送修正后的基因序列。

自己-施说ng细胞

Taysha基因疗法正在使用另一种策略来控制给药。他们正在建立在标准基因替代疗法上,增加了一种机制调节MECP2表达式

该公司的新处理称为TSHA-102,利用MicroRNAS - 短链的遗传物质 - 在它变得太高之前夯实MECP2蛋白的生产,说Suyash普拉萨德,在Insar介绍期间,公司首席医务人员和公司研发主管部门。

该治疗使用病毒将MECP2的功能拷贝携带到细胞的细胞核中,以及结合微小RNA的未转换序列,并且当它增加太多时,蛋白质的产生减慢。结果,每个细胞的MECP2水平仍然在“金发姑娘”范围内,Prasad说:不太高,不是太低。

接受这种基因治疗的野生型小鼠并没有增加过早死亡的风险或显示任何不良的行为影响,而10只野生型小鼠中有4只接受了增加MECP2水平的治疗,不加区别地过早死亡。

团队发现,大脑中没有MECP2在大脑中没有MECP2的小鼠通常死于10至12周龄,但该团队发现,那些用Taysha的基因治疗治疗的人会存活。

风险分析

与任何基因治疗一样,这些方法携带风险,例如不良免疫反应和对DNA的长期损害。这种结果可以阻止人们参与后期的试验。作为科学推进,研究人员,临床医生,家庭和监管机构需要评估这些风险是否值得享受。

一种方法,了解Rett综合征的人们如何重量风险和福利是为了提出,因为Taysha在焦点小组中做到了。护理人员对他们的孩子无法说话,胃肠道问题和呼吸困难最为关注,这表明他们尤其是可以改善这些特征的治疗。Prasad表示,该公司计划使用这一反馈通知即将到来的临床审判。

理想情况下,TSHA-102,或下一个进入试验阶段的治疗方法,将把MECP2提高到理想水平,并缓解所有Rett的特征。Sinnamon在INSAR上说,但是在所有细胞中达到这些水平可能不可能,也没有必要。

他说:“在小鼠中,”对动物的任何一点增加,MECP2重新表达的数量似乎是有益的“对动物来说,并且对于RETT综合征的人来说,小的改进也可能具有真正的益处。

任何潜在的Rett治疗的一个有希望的事实是缺乏MECP2的神经元不会死亡 - 它们只是不起作用。这意味着成功的治疗有可能不仅仅是减慢了Rett特征的进展,而是反向干脆.它也减轻了尽早进行干预以改变现状的压力——这种压力存在于许多神经发育疾病中。

研究人员说,在临床试验进行之前,尚不清楚需要在多少细胞中表达MECP2,才能让这些改善物有所值。

在所讨论的替代疗法中,TSHA-102是研究中进展最快的一种;普拉萨德说,该公司计划今年晚些时候开始临床试验。研究其他方法的研究人员说,很难预测他们的疗法何时会进入那个阶段——他们仍然需要在老鼠身上调整技术。

但是,Sinnamon说:“只有到目前为止,动物模型只能带你。”