跳转到主要内容
消息 自闭症研究的最新进展。
Alexander Glandien的插图
消息

60年后,科学家仍在试图破解神秘的血清素 - 自闭症链接

通过/ 2021年6月4

来听这个故事:

1961年,已故的精神病学家丹尼尔·弗里德曼(Daniel Freedman)创造了其中一个最复杂的也是自闭症研究历史上最神秘的发现。比较血液水平神经递质在4名非自闭症儿童和23名自闭症儿童中,他发现后一组的血清素水平明显更高。从那以后,研究人员在大约三分之一的自闭症患者身上反复发现了这种被称为高血清素血症的特征。

从理论上解释高血清素血症是如何与一系列自闭症特征相关联的并不难。释放血清素的神经元几乎延伸到大脑的每一个部分,在那里它们调节传递给其他神经元的信号。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)是一种提高大脑血清素水平的药物突触治疗精神疾病,比如焦虑强迫症,这可能与自闭症同时发生。血清素会促使肠道收缩,促进消化,而这在自闭症患者中往往会受损。

所以,当埃德温煮他在20世纪80年代开始研究自闭症的生物学,高血清素血症似乎是一个明显的起点。“我们没有太多(其他)东西,”他说。“我看到很多年长患者的母亲都被贴上了‘冰箱妈妈’的标签,”这个术语指的是不可信的观点,认为缺乏关爱的母亲会导致自闭症。血清素的发现提供了切实的生物学线索。

即使在今天,回顾数十年的自闭症研究,高血清素血症的结果仍然引人注目。“这是我们在自闭症研究中发现的为数不多的有力的生物学线索之一,”他说杰里米Veenstra-VanderWeele他是哥伦比亚大学(Columbia University)精神病学教授,曾是库克的导师。

但到目前为止,它逃脱了解释。研究人员也不能明确地将过度的促核血症联系起来对自闭症的特异性遗传,解剖学或行为性状。据Serotonin研究人员称,这种明显缺乏进展导致一些忽视神经递质的工作Georgianna古尔德他是德克萨斯大学圣安东尼奥分校健康科学中心的生理学副教授。她说:“我确实看过一些评论说血清素与自闭症没有关系。”

他们说,几十年的努力没有得出明确的答案,血清素研究人员自己也感到失望。但是他们的小团体正在探索新的方法来解读自闭症研究领域最持久的观察结果之一。还有一大批新生物标志物数据可以帮助他们完成任务。

不同的血清素水平在大脑

5 -羟色胺系统:

在弗里德曼的发现之后的几十年里,关于高血清素血症的线索很少,部分原因是很难辨别血清素水平告诉我们关于大脑的信息。功能性磁共振成像等现代成像工具使研究人员能够实时检查人类大脑活动的特征。Veenstra-VanderWeele说,因此更间接的方法,如测量血液中的血清素水平,已经不再受欢迎。

说,很难推断出在血液中血清素在大脑中的作用,说乔治。安德森他是耶鲁大学儿童精神病学的资深研究科学家。血液中的5 -羟色胺是由肠道产生的,而大脑中的5 -羟色胺是由分泌5 -羟色胺的神经元直接产生的。因为血脑屏障不让血清素通过,这两个血清素系统是完全分开的。

不过,这两种系统至少有一个共同点:血清素转运体。这种蛋白质在释放血清素后将血清素泵回神经元,也将血液中的血清素泵入血小板,而血小板携带着循环系统中几乎所有的血清素。

Freedman在1961年测量的血清素主要存在于血小板中,这给Anderson带来了一个有趣的可能性:患有高血清素血症的自闭症患者可能不会产生更多的血清素。相反,由于血清素转运体的不同,他们的血小板可能比平时吸收更多或分泌更少的血清素。安德森仔细测量了高血清素自闭症患者血小板外的血清素水平,发现和对照组没有区别,这表明传送者可能确实是罪魁祸首。

其他结果也支持这一观点。的SLC6A4编码血清素转运蛋白的基因,可能与自闭症相关联据2005年的一项研究显示。一些自闭症患者的亲属携带有与自闭症相关的SLC6A4变异5 -羟色胺转运体更有效Veenstra-VanderWeele的团队在2008年报道。

根据这些结果,Veenstra-VanderWeele与兰迪·布莱克佛罗里达州大西洋大学大学大脑研究所的执行董事,领导2005年研究,开发携带其中一个SLC6A4突变的鼠标线。虽然有SLC6A4的人变体不是高血清素,小鼠携带SLC6A4突变结果证明是。这些动物也表现出一些类似自闭症的行为。“我们当然没有打算制造高血清素血症的老鼠,”Blakely说。

小鼠撑起了运输商理论,但它也有一些重大罢工:大规模的基因组关联研究没有找到链接在SLC6A4和自闭症之间,并克莱登,一个汇编关于基因和遗传条件之间联系的证据的数据库,记录了SLC6A4在自闭症中的作用有争议的

Gnarly基因:

如果运输商确实在自闭症中发挥作用,则故事比单一基因突变更多。额外的复杂性层可能来自SLC6A4如何与其他基因变体相互作用或其如何影响产前环境。

在研究携带血清素的老鼠时,Veenstra-VanderWeele和他的同事们注意到一些奇怪的现象:那些母亲携带变异基因的幼鼠表现出异常脑发展无论他们自己的基因型如何。他后来在人身上观察到类似的趋势:有突出特征的自闭症儿童往往有患有低血清素水平的母亲

这并不是一种全新的联系。长期以来,科学家们一直在研究女性是否患有使用ssri类药物怀孕期间会增加孩子患自闭症的几率。一些研究表明确实如此,但其影响尚不清楚。Veenstra-VanderWeele说:“我们大多数人认为,这确实确定了我们早就知道的一种联系,即家庭患精神疾病的风险也与家庭患自闭症的风险增加有关。”

SLC6A4的突变也可能与其他基因变异相互作用,从而导致自闭症。当Veenstra-VanderWeele和Blakely用另一株携带同样SLC6A4突变的小鼠与具有不同基因背景的小鼠进行杂交时,动物表现出了同样的反应正常血清素水平没有类似自闭症的特征。

古尔德说,在人类中,遗传背景的作用可能更明显,因为老鼠“比人类更加同质”。再加上自闭症本身的异质性:在不同的自闭症亚群体中发现了各种各样的基因联系。

安德森说,这种异质性只会让原来的高血清素血症结果更令人印象深刻。“在异质类别中看到群体差异是令人惊讶的。”

但是高血清素血症本身是不同的——大约三分之二的自闭症患者的血清素水平与非自闭症患者没有区别。不幸的是,Veenstra-VanderWeele说,不可能通过现有数据来消除这种异构性大规模全基因组关联研究因为这些研究都没有记录参与者的血清素水平。

“我希望我们知道哪些基因亚型,哪些基因疾病会导致自闭症风险,与血液中血清素水平升高有关。我很想知道这一点。”“但人们不再测量生物标记,所以我们不知道。”

他说,由于没有测量血液生物标志物,科学家正在放弃研究神经递质系统的简单方法。“我们难以看着神经化学系统的醒来生活,以与动物在动物中相同。”

闰向前:

未来,有关过度统计群血症的信息可能不那么难以难以满足。在欧洲的持续多路项目,欧盟 - 目标闰研究,计划对基因型437自闭症参与者并收集有关它们中的每一个的大量数据,包括血液血清素水平。

安德森说,因为LEAP项目还计划全面描述行为特征,它为研究高血清素血症和特定行为之间的关系提供了机会,而不是高血清素血症和自闭症之间的整体关系。

这个项目已经产生了一些有趣的发现。根据一项使用正电子发射断层扫描的研究,自闭症患者大脑中的血清素转运体比非自闭症患者要少直接测量蛋白质水平.首席研究员说,产生这种差异可能是因为释放血清素的神经元产生更少的突触,或者是因为每个突触包含更少的转运蛋白分子约翰Lundberg他是瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的精神病学副教授。

厨师说,如果飞跃项目对患有自闭症的高肺血症血症的内在洞穴洞穴洞穴洞穴血症肿瘤血症的基础,可以帮助临床医生治疗自闭症患者发现令人痛苦的特征。他指出,市场上有各种药物调节血清素系统,包括SSRIS。

到目前为止,还没有关于高血清素血症的个体对SSRIs反应是否有差异的研究,Veenstra-VanderWeele说。尽管关于ssri类药物缓解自闭症行为的疗效的数据是混合的,但最有希望的一项研究表明ssri类药物可以减轻强迫行为,这可能尤其具有破坏性。

与自闭症相关的其他症状,如焦虑和肠胃不适,可能与血清素有关。但临床医生不太可能在短期内利用血清素来治疗这些问题卡拉马格里斯总值,哥伦比亚大学儿科教授。

在这个领域工作了几十年后,库克说自己很沮丧。“我希望我们对高血清素血症试图告诉我们什么有更明确的理解,”他说。但他知道这并不简单。

“这并不简单,”他说。“如果它很简单,我们[将会]找到它。”

修正

这篇文章之前的一个版本错误地将SLC6A4基因中的常见变异称为突变。