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深潜 深入分析自闭症的重要主题。188宝金博网址是多少
7月28日,Juan Pablo Quintero、Sara Quintero、Soledad Quintero、Rosario Quintero、Yeison Quintero在考卡谷(Valle del Cauca)的里考特(Ricaurte)举行集体合影。
摄影的
胡安cristóbalcobo

解锁哥伦比亚脆弱X的秘密

一座远程哥伦比亚镇是世界上最大的人群的家园,具有脆弱的X综合征。科学家从他们身上学习 - 并试图帮助。

通过/ 2018年10月10日
说明:
胡安cristóbalcobo

本文也可提供西班牙语

T的下午晚些时候在Ricaute,一个小镇塞进哥伦比亚山脉,当梅赛德斯Triviño,82时,灯木炉开始准备晚餐。烟雾填充两卧室家,她与她的六个成年儿童分享。

Francia,38,最年轻的是家庭的主要养家糊口。她在郊外郊外的田地里收获木瓜,为家里收获了78,000家哥伦比亚比索(大约10美元)。“真的,我的赚得足以吃东西,没有别的,”她说。她的四个兄弟姐妹有脆弱的X综合征,遗传条件导致智力残疾,身体异常和,通常,自闭症。jair,57,他可以随时与弗朗尼亚一起工作。45岁,45岁也有点能够照顾自己。但Victor,55和Joans,35 - 既有脆弱的X和唐氏综合征 - 不太独立。

当梅赛德斯在7月份的今天下午供应咖啡时,用肥胖的剂量甜美,向她的客人提供最好的杯子,她谈到了统治着她家庭生活的条件以及罗伊特的许多其他人。她的侄女,帕里西亚,48,谁住在几个街区,关心两个成人儿子和侄子,脆弱的X.在镇上的曲线,祛痰,也让孩子们有这种情况。其他邻居是具有脆弱x的成年人,没有看护人,尽最大努力照顾彼此。

在哥伦比亚,Ricaute长期以来被称为家洛杉矶波波族——《蠢蛋们》(the foolish ones)——这在一定程度上要归功于上世纪80年代的一部小说和后来的电视剧,这部小说描述了像Triviños这样的家庭。最近,科学家们意识到,这个小镇可能是世界上最大的x染色体脆弱症患者群的所在地。其中一位研究人员是医学遗传学家丰益Saldarriaga-Gil在哥伦比亚卡利的德尔豪尔豪华山上,使Ricaurte成为他科学探究的焦点。自20世纪90年代中期自20世纪90年代中期以来,他将萨达塔拉亚吉尔(Saldarraiaga-Gil)留下了大约100次,以追踪脆弱的X对其居民的影响 - 并试图了解条件的生物学。

“这是科学研究的历史,我的社区历史,我生命的历史,”他说。

从这个城镇的研究的回报可能会产生全球影响。由称为基因中的突变引起的FMR1.在X染色体上,脆性X染色体综合症是世界范围内遗传性智力残疾的主要原因;每2000名男性和每4000名女性中就有一人患有这种疾病。作为导致自闭症的单一基因原因——一种难以抗拒的复杂病症——它一直是研究的焦点自闭症药物研发工作。综合症患者中断的蛋白质也是大脑发育的关键参与者。

今年3月,萨尔达里亚加-吉尔和他的同事们报告说,该镇至少有5%的居民携带完全脆弱的X基因突变,或者是不太严重的“前突变”,这可能会在后代中引发这种疾病。突变前携带者通常不会出现认知问题,但有些人会出现身体症状,包括震颤和生育问题。Ricaurte的研究可能解释了这种差异,这可能反映了蛋白FMR1如何编码FMRP,如何与其他蛋白和通路相互作用。

的scale of Saldarriaga-Gil’s investigations is small — Ricaurte has only 58 full mutation and premutation carriers, by his count — but the research benefits from the fact that the town’s residents share the same environment and a similar genetic background, offering a natural control for some variables. “What you have [in Ricaurte],” says吉姆格里格斯比是,科罗拉多大学丹佛的心理学和医学教授,丹佛没有参与研究,“肯定是保证更多的重症调查。”

2018年7月30日,梅塞德斯Triviño在考卡山谷里考特的家中烹饪。

重负奔驰Triviño的四个孩子患有脆性X染色体综合征。

放注拼图:

年代1980年,Aldarraiaga-Gil对Ricaute的痴迷于1980年开始。作为一个男孩,他在10公里之遥的Huasano家庭度过夏天。当他在Ricaurte参加教会时,他忍不住注意到Lanky男人和女性拥有大型,平坦的耳朵,他根本不够讲很小。“知道Ricaurte的每个人都有好奇心,”Saldarraiaga-Gil说。“为什么这发生在这里?”

成长,他听到了很多故事。根据一体的说法,附近的镁矿矿就毒害了Ricaurte的地下水,损坏了喝酒的人的思想。新教传教士向该地区警告居民,上帝派“愚蠢”惩罚他们崇拜'el divino',是耶稣在里亚尔特的白色阿架教堂的形象,绘制了天主教朝圣者。

“其他假设是某种巫术,”Saldarraiaga-Gil说。在那个版本中,镇上的女性准备了一个有时出现问题的爱药水,产生智力残疾而不是不朽的奉献。Saldarraiaga-Gil的父亲警告他从来没有喝过Ricaurte的女人提供的任何东西。

Saldarraiaga-Gil最终将在20世纪90年代后期发现作为医学生的真相。他的顾问表明Ricaurte的人可能会陷入综合征。但是,当Saldarraiaga-Gil通过一本1000页的医疗教科书融入时,他看到了与他在Ricaurte的男孩看起来相似的人的照片 - PatriciaTriviño的侄子罗纳德。教科书中的人有脆弱的X综合征。

为了证实这一相似之处不仅仅是巧合,1997年萨尔达里亚加-吉尔从他怀疑感染的镇上的28个人身上采集了血样,罗纳德也在其中。他分析了每个人的核型——染色体的数量和外观——通过在显微镜下检查他们的血细胞。

在大多数人中,FMR1基因含有6至54个重复的特定三种DNA'字母,'或基础的任何地方:CGG。然而,在易碎X综合征的人中,基因的重复超过200多。额外的DNA扰乱了X染色体;在显微镜下,小岛屿似乎脱离染色体,导致它出现脆弱。在喀里萨斯萨尔达特拉亚吉尔分析的28人中,19人显示了这些钟表。

“当我第一次去参观这个镇时,我说,'哦,我的上帝,这就像脆弱的X.'”Randi Hagerman

然而,突变前携带者的CGG重复次数太少——大约在55到200之间——在显微镜下看不清楚。2012年,萨尔达里亚加-吉尔决定建立一个谱系图,通过里库尔特的家族来追踪这种疾病的遗传,以此来确定这些携带者。突变前携带者通常会影响后代或孙辈,因为在脆性X染色体中——就像在其他“三联体重复”情况下,如亨廷顿舞蹈病——重复基因的数量通常会随着后代的增加而增加。萨尔达里亚加-吉尔从受影响的个体往回追溯,试图猜测是谁把这种突变遗传了下去。然而,这种方法只能让他走到目前为止,因为他没有确定的检测前突变的方法。

次年,他的核型研究引起了脆弱的X专家的注意,包括兰迪哈格曼戴维斯加州大学的思想学院医学主任。Hagerman和她的同事提供了通过使用聚合酶链式反应(PCR)测试来帮助Saldarraiaga-Gil发现寻音渠道 - Saldarraiaga-Gil在他自己的实验室中没有能够做到这一点。PCR将使居民的DNA能够扩增和序列。

哈格曼回忆说,他被里库尔特研究易碎X染色体的承诺震惊了:“我第一次来这个小镇时,周围都是易碎X染色体综合症患者,我说,‘天哪,这里简直就是易碎X染色体的发源地。’”

2018年7月28日,威尔玛·萨尔达里亚加教授在考卡山谷里考特的家中安慰朱丽叶Triviño。

密切联系:医学遗传学家威尔玛·萨尔达里亚加-吉尔(右)20年来一直在研究里库特人,包括朱丽叶Triviño(左)。

遗传的追求:

T他从卡利到罗马特的双车道道路穿越云笼罩的山脉之间的甘蔗领域,笼罩着镇上。SALDARRIAGA-GIL估计他在过去的五年里推动了数十次的路线。在2010年之前,哥伦比亚的毒品贸易使这次旅行危险。他说,该地区现在更安全,但山区仍然与农民暗中生长古柯,可卡因的原料。

SALDARRIAGA-GIL每两个月左右的速度检查易碎X甚至的居民,提供常规检查并监测它们以进行并发症。在2015年和2016年间多次访问,他和他的学生也能够从926人,约80%的人口收集血液样本。样品的遗传分析导致了他最近发现的,其中约5%的Ricaurte居民拥有完全突变或广告。他通过在当地历史学家的帮助下录制口腔历史和挖掘几个世纪老土地,婚姻和出生记录来补充遗传工作。最后,Saldarraiaga-Gil能够在Ricaurte中重建综合症的大部分历史。

他那笨重的家谱现在占据了他办公室的一面墙,跨越了九代人,420个名字。树干由两个大家族组成:Triviños和戈迪罗斯。萨尔达里亚加-吉尔在死者身上划了几行线,用循环的笔迹潦草地写下笔记,他仍然在猜测亲属关系。

一个名字圈出一个名字,在每个方向上延伸的太阳般的光线:曼努埃尔蒂尼诺伊,可能是梅赛德斯的曾祖父。Saldarraiaga-Gil表示,他怀疑曼努埃尔是1880年代初的镇上的原始定居者之一,并在Ricaurte中进行了广泛。与脆弱X的城镇中的每个人都可以成为他的直接后裔(尽管仍然尚不清楚突变如何传播到Gordillos)。为了确认这一创始人效果,'Saldarraiaga-Gil的团队正在进行“单倍型分析”:他们正在寻找居民共享的其他遗传变异,其条件将意味着他们都分享一个共同的祖先。

小组男子姿势肖像。

创始人效果:在一个脆弱的X中的Ricaurte中的每个人都可能从共同的祖先中解除了奇特(左从左边)和维克多(右边的第二个)的攻击者(右边)。

独特的概况:

H来自Cali大学的E和同事也在排序exomes.- 基因组的蛋白质编码部分 - 他们在2015年开始血液样本的人。他们希望了解FMR1基因外的遗传变异如何影响X突变的脆弱程度,以及为什么具有相同FMR1突变的人可以有这样的不同结果。

在女性中,“马赛主义” - 其中一个人的细胞不是所有的基因上相同 - 是解释的一部分。因为女性有两个X染色体,所以每种细胞都随机关闭其中一个。如果大多数女性的细胞关闭突变的副本,她可能会表现出少数外在突变的迹象;如果正常副本更频繁地关闭,她可能会更严重影响。马赛主义出现不同的在男性中,他们有一个X染色体:他们的一些细胞可能具有完整的FMR1突变-200-Plus CGG重复 - 而其他细胞最终会以较短的优化或完全删除FMR1基因。

由突变引起的症状阵列也可能取决于FMRP如何与其他蛋白质相互作用。具有完全突变的人群中缺少FMRP,沉默该基因。因为FMRP控制了活动近1,000个其他蛋白质其中许多对神经元之间的相互作用至关重要,其损失可以有深远的影响,特别是在大脑发育过程中。但在除了看中的人中,根据其他遗传变异,降脂蛋白质的影响可能或多或少严重。

“每个认识里考特的人都有好奇心。为什么会发生在这里?”丰益Saldarriaga-Gil

Saldarraiaga-Gil和他的同事预测他们的遗传分析将揭示脆弱X症状的人具有与基因表达和蛋白质相互作用的重叠模式。“这种类型的人口是本研究的理想选择,因为这些人具有类似的遗传背景,”遗传学家说Julián Andrés Ramírez Cheyne在Cali的大学德尔豪尔山区,谁领导着Exome研究。

脆弱的X研究人员的最终目标是开发帮助综合症患者的治疗方法。由于其与知识分子残疾和自闭症的联系,脆弱的X一直是广泛 - 迄今为止不成功 - 药物发展计划的重点。几个候选人,展示了承诺早期临床试验逃离了更大的试验。研究人员正在寻求靶向的新蛋白质或途径 - 其中一些可能从里亚尔的工作中出现。“大多数遗传学家都说这些家庭中有遗传修饰符,”埃里克克伦他说,纽约大学神经科学中心主任,他说,有关可能的治疗。

了解脆弱的X的分子下限也可能解释为什么全身麻醉和一些癫痫发作药物对寻求载体的毒性更大,而不是典型的人。Hagerman说,她被Ricaurte的广泛船队数量震惊,其症状异常严重。例如,PatriciaTriviño的姐姐Rosaura,60,是聋哑者;她的妹妹朱丽叶,58岁,已经癫痫发作并使用轮椅。Hagerman说杀虫剂,在附近的田野中喷洒,可能是责备。她说:“看着环境污染物可以告诉我们有很多关于漏洞的脆弱性”,她们都说在人们身上和完全突变中。

2018年7月30日,在考卡山谷的利库尔特,Jair Triviño砍倒了一棵木瓜树。

勤劳的人:jairtriviño,57,具有脆弱的X综合征和劳动力长时间收获水果。

滴点时钟:

N Ricaurte,没有人在等待激进的新疗法。即使居民可以帮助研究人员发展毒品,他们也知道他们可能是最后一个接受它们的人。

梅赛德斯Triviño的儿子jair是梅赛德斯Triviño的儿子jair是木瓜田中最古老的工人之一,但他没有投诉。即使他的作品艰巨,生活在Ricaurte等待着类似的症状,也给了他一定程度的自由,他将难以置信去别的地方。在7月炎热的日常搬迁结束时,Jair用水果填补了一个皮卡车的背面。他一个接一个地摆动沉重的箱子,他的钢铁弯曲直到他堆叠近100岁。他停下来擦拭脚部的汗水,并用铁螺栓固定卡车的门。驾驶员启动发动机作为jair hops背部。jair说,他期待第二天回来,“如果是上帝的愿望。”

回到城里,帕特里西亚Triviño,Jair的堂兄说,她想要的只是一种控制她妹妹朱丽叶的癫痫发作的药物。

多年来,朱丽叶一直在服用苯巴比妥来控制她的抽搐,但这种药物对于像她这样的有突变前的携带者来说是有风险的,因为她可能特别容易受到它的神经毒性作用的影响。萨尔达里亚加-吉尔所做的扫描显示,朱丽叶的部分大脑已经压缩在过去的几周里,她开始抱怨头痛。帕特丽夏的另一个妹妹埃斯佩朗莎(Esperanza)也是突变前携带者,多年来一直依赖苯巴比妥(苯巴比妥)。她在几次大规模癫痫发作后,于2015年去世。茱莉亚可以服用更安全的药物,比如valproate.。但她遇到了处方。

7月,一位服务Ricuarte的新医生以及其他三个当地城镇到达她的轮型。摩擦朱丽叶的寺庙在她耕种的黑头发下方,医生解释说,她不能规定瓦罗特,因为她没有正确的文书工作。她建议Patricia采取朱丽叶,在邻近的Bolívar镇上看到另一位医生,距离酒店约有7公里。Patricia不拥有一辆车,它会花费她大约一个半小时才能走到那里。

跟踪章程:SALDARRIAGA-GIL保留Ricaurte家族的详细记录和照片。

摄影:Hannah Furfaro

几个月来,帕特丽夏一直恳求当地的卫生部长,Viviana阿尔瓦雷斯为朱丽叶提供基本的卫生用品和蛋白质补充——但毫无效果。她的家人有权通过政府获得免费医疗,但是Alvarez说她无能为力:“健康保险需要时间;问题是国家层面的。”的医院圣安娜在Bolívar也没多大帮助。在只有8名医生的情况下,它在2017年完成了1.5万次预约和5000次急诊。医院院长卡洛斯Dávalos聘请了一名物理治疗师,每个工作日为里库尔大约15名易脆X症患者看病,但他说,这个小镇可能永远都不会有自己的医生。

“我总是希望他们做更多的事情,”Saldarraiaga-Gil说,虽然他了解财务限制。他说他试图在访问期间填补差距,并招募了一个哥伦比亚的非营利组织向许多家庭捐赠衣服和床垫。

鉴于利尿器与脆弱X的恶劣现实,一些居民对家庭的未来做出了艰难的决定。Rosario Quintero的女儿Sara具有完整的突变,但没有显示综合症的迹象。在萨拉了解到她携带突变之前,她有一个儿子,似乎也不受影响。但后来,她削减了她的输卵管,所以她不能有更多的孩子。另一位选择持久匿名的承运人也决定没有孩子。

在过去的十年里,利库尔特只有三个患有脆性X染色体的孩子出生,而且很多都超过了50岁。萨尔达里亚加-吉尔说,由于经济困难和顽强的地理条件,被困在这个山谷里的X染色体脆弱的种群可能会慢慢灭绝。他正在努力在这之前了解这种综合症的秘密。

这个故事是和科学

2018年7月30日,考卡山谷(Valle del Cauca)的里考特(Ricaurte), Jair Triviño在开始砍伐木瓜前摆姿势拍照。

在截止日期:科学家希望在这里的人口消失之前解锁脆弱的X的秘密。