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深潜水 深入分析自闭症的重要主题。188宝金博网址是多少
医生们走在充满活力的树枝上的超现实肖像。这代表着医生们正在探索癌症研究的新途径。
插图的
尼克奥蒙斯基

自闭症与癌症之间的好奇联系

与自闭症相关的令人惊讶的基因也有与癌症的联系。这是否意味着癌症药物可以治疗自闭症?

通过/ 2017年1月11日
说明:
尼克奥蒙斯基

F我多年前,在查理瑞安的第二个生日,一个神秘的大巨头,在他的腹部形成。在急诊室,他的父母带他去,医生建议肿块是由一些未知的创伤引起的疝气,并将家人推荐给外科医生。外科医生告诉他们这是一个良性的肿瘤,并将他们送回家。

查理已经有了一系列医疗问题。他出生在异常大的头部和自闭症的其他特征,包括非语言。现在这个。

就像许多困扰和担心的父母一样,他的母亲,秋天的瑞安转向谷歌,在查理的疾病中打字并提出可能的原因:PTEN中的突变,一种戒指在细胞生长中的基因。进一步搜索让她到致力于孩子们拥有PTEN突变的家庭的网站。这一切都看起来很熟悉 - 令人担忧。“我读了没有生活的小男孩的故事,这些孩子的描述是众多颠簸的尸体,”Ryan回忆道。“我被吓坏了。”

两年后,在访问多个医生和九个月后,他的遗传测试被分析,她的亨希证明了。查理有PTEN的突变。瑞安立即传真了结果嘉丽录音机她是俄亥俄州克利夫兰诊所的PTEN专家,在她的研究中遇到了这个名字。几个月后,这家人第一次从俄克拉荷马州塔尔萨的家中出发,去看望英和她的同事——自闭症专家托马斯弗雷泽。英格和弗雷泽一起治疗了二十多个像查理这样的孩子——他们都有PTEN突变、自闭症和大头。

在Eng,Ryan终于找到了一个理解查理的病情的人。“这就像去世界上拥有所有知识的人一样,你可以问她任何疑问,”Ryan说英格。

ENG首先是癌症遗传学家,并通过她在该领域的工作中偶然发现了PTEN关联的自闭症。1997年,她发现了Cowden综合征的遗传根源,一种罕见的病症,其特征在于肿瘤的生长和许多癌症的高寿命风险。伴随着综合症的人以及他们不受影响的家庭成员,她注意到,有少数人患有Cowden综合征的人有自闭症诊断。她想到了它;这可能是巧合。但随后ENG注意到家庭中有一些孩子的自闭症。然后还有几个。“我们开始走了,'嗯,怎么出现在家庭成员中的所有这种自闭症?”“她回忆起。

Charlie Ryan的照片,由Fletcher Ryan

癌症的链接:负责Charlie Ryan自闭症的突变,在PTEN基因中,也可以导致癌症。

照片由Fletcher Ryan

好奇,看看这一趋势是否不仅仅是侥幸,在2004年合作梅林巴特勒他是堪萨斯城堪萨斯大学医学中心的临床遗传学家。英格和巴特勒筛查了18名患有自闭症的儿童宏观神缺点因为头大是考登综合症和自闭症的标志。他们发现18个孩子中有3个有PTEN突变。PTEN基因突变与数十种癌症有关,但此前从未发现该基因对社交技能或行为有任何影响。“哇,”伍启芳回忆道。“PTEN在神经发育障碍中也有作用。”

发现是如此意外,这是一个艰难的卖。兰蔻新英格兰医学杂志两者都拒绝了这篇论文。“他们不相信我们,”Eng,现在的克利夫兰诊所的基因组医学研究所表示。“他们的反应是:'这是一种癌症基因。怎么会这样?'”

在Eng看来,基因突变可能导致自闭症和许多癌症的说法是完全合理的。当PTEN突变对细胞生长和增殖产生抑制作用,细胞生长失控时,癌症就会出现。Eng推断,当PTEN突变导致大脑神经纤维过度生长时,它们可能反而会导致自闭症。

刊中ed遗传学最终发表研究在2005年。其他团体很快确认了调查结果然而,今天,具有PTEN突变和古代畸形 - 叫做PTEN-ASD的自闭症亚型 - 估计占所有自闭症病例的2%。

癌症和自闭症之间意料之外的联系并不仅限于PTEN。在过去的十年里,许多与癌症有关的细胞途径被发现与自闭症有关的细胞途径重叠数十个基因两者都有联系。

“当我们开始的时候,我们不知道[自闭症基因]会是什么样子,”他说迈克尔wigle他是纽约冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)的一名分子生物学家,在做了25年癌症科学家之后,他开始参与自闭症的研究。Wigler说:“事实证明,它们无处不在。”“身体并不是从零开始发明每个细胞系统的。”

该研究结果引发了对自闭症治疗是否可以剥夺靶向特异性基因的批准癌症药物的调查。他们还提出担心,患有已知癌症基因突变的患有患有的查理和其他儿童可能是发展恶性肿瘤的风险增加。到目前为止,科学家没有具体的答案来解决这个问题。“我们几乎没有划伤表面,”Eng。

意外发现:

OST研究人员同意组合遗传和环境因素导致自闭症。数百个基因与自闭症有关,尽管其中只有一小部分强烈的候选人的条件。突变通常被归类为“生殖细胞”(germline),即一个人出生时携带突变,并且几乎在身体或“体细胞”中携带,这意味着突变在出生后发生,只影响身体的一部分细胞。

癌症通常是一种衰老疾病,由躯体突变引起;自闭症,发育状况,通常与种系毛刺有关。因此,当自闭症研究开始在通常与癌症相关的途径挑选基因时,这是一个令人惊讶的是。在几个情况下,交叉的出现了与Cowden综合征相同的方式 - 与科学家们注意到他们对其他条件的人们进行的自闭症性状。

检查在更接近细节的医生的例证路径。

这就是枯枝枯萎病复合体(TSC)的发生,罕见的突变在TSC1或TSC2中引起的罕见条件。两种基因位于称为MTOR的途径的PTEN下游(用于哺乳动物的雷帕霉素)。在这种情况下,良性肿瘤生长在大脑和其他器官中,导致癫痫发作,肺和肾病等健康问题,偶尔会变得恶性。大约20年前,由于自闭症诊断开始上升,临床医生开始认识到自闭症中的自闭症在患有TSC的人群中普遍普遍。今天,最多一半的TSC患者都有自闭症。

类似的东西也发生了rasopathies., 一群以发育问题、肿瘤和皮肤变色为特征的疾病。凯瑟琳Rauen加州大学戴维斯分校(University of California, Davis)的基因组医学主任戴维RAS-MAPK路径是一种良好研究的癌症途径,作为Rasopathies的原因。大约15年前,Rahauen开始注意到很多人RASopathies被诊断为自闭症或者有自闭症的特征。她说:“当你看到很多罕见的综合症时,你就会开始挑选模式。”2013年,劳恩和她的同事报告称,有Rasopathies符合自闭症的标准

其他研究人员直接袭击癌症,通过深潜力进入基因组。遗传学家埃文为他的合作者正在测序患有自闭症的数万名儿童的DNA,以及他们不受影响的家庭成员,以表明遗传突变是自闭症的。在他们任务中出现的第一个基因中CHD8,一种参与将DNA布置成紧密包装的染色体的基因。CHD8还与WNT信号传导途径相互作用,其将来自外部细胞的消息转化为基因表达的变化,并且具有强烈的癌症关系。Eichler和他的同事发现自发或新创在美国,CHD8基因突变似乎会导致一种具有特定身体特征的自闭症亚型。当他们看孩子的时候CHD8突变和自闭症他们指出,孩子们有广阔的额头,大头,宽阔的眼睛和胃肠道问题。

与自闭症相关的癌症基因的越来越多的癌症基因激起了这种好奇心Janine Lasalle.是加利福尼亚大学戴维斯的自闭症研究员。在3月出版的一项研究中,她和她的同事报告说,至少有43个基因被认为参与其中自闭症也与癌症有关。其中,包括PTEN和CHD8在内的16个基因与自闭症有很强的关联,另外8个基因会导致与自闭症相关的疾病,如Rett综合征和TSC。

Lasalle说:“一些主题跳出来”,说Lasalle说。她看到涉及染色质的基因 - 形成染色体的DNA蛋白复合物 - DNA修复和改变细胞活性的信号的透射。仅涉及WNT途径的九个基因出现;所有这些都参与了基因组维护,或在DNA上造成破坏性攻击 - 这是一个线索。

思考是,在大脑发育中,保持基因组完整性的途径错误可能导致自闭症。如果在生命后期发生错误,那么Lasalle说,它们可能会易于易于肿瘤的细胞类型。

这可能不仅仅是时间和细胞类型的问题。Eng和其他研究人员也在深入研究特定类型的突变,以确定某些类型的突变是否会导致自闭症,而其他类型的突变则会导致癌症。

“他们不相信我们。他们的反应是:“这是一种癌症基因。怎么会这样?'”嘉丽录音机

类似,但不同:

W母鸡首先在2005年首次制作了自闭症连接,她知道她会击中一个谜团,她无法单独解决。她需要找到合适的伴侣。

事实证明,其他人也在寻找类似的想法。

临床心理学家Thomas Frazier刚从注意力缺陷多动障碍和双相情感障碍转移到患有自闭症的双相情感,以便在他的儿子被诊断出患有自闭症之后。刚刚搬到克利夫兰诊所的Frazier和Eng,立即点击了。“如果我们遇到了20年前,我们会摇摇手,这将是它,”现在运营克利夫兰诊所的自闭症中心弗雷泽说。“我们将没有理由合作。”

Eng邀请Frazier参加她每周的实验室会议。在2005年出版了《PTEN-ASD》之后,Eng的自闭症研究陷入了停滞,她渴望让它重新开始。对弗雷泽来说,他需要一位导师在遗传学方面指导他。当他出现在英格的实验室会议上时,一开始他只能在手机上查单词。例如,Eng的团队将讨论改变基因表达的DNA化学修饰。“我不知道甲基化是什么。第一年真的很残酷,”他笑着说。

Frazier的努力工作报酬,Eng留下了深刻的印象深刻,他了解遗传学。“这真的很少见,”她说。

现在两个人探讨了自闭症的人们对PTEN的突变,希望利用他们的知识来寻找有针对性的治疗。例如,2009年,他们开始狩猎自闭症的生物学标志物,将患有PTEN-ASD的人和患有自闭症但没有PTEN突变的人。

要了解PTEN中的突变如何引起自闭症特征,他们将17名儿童与三个其他三组的儿童进行比较:16名儿童患有自闭症和大头,38名与自闭症有38名,单独拥有自闭症,14个控件。

与其他群体相比,PTEN-ASD的儿童具有较低的PTEN蛋白水平。磁共振成像扫描显示它们具有白质体积增大大脑细胞用来沟通的纤维。与其他组的孩子相比,这些孩子的工作记忆力更差,处理问题的能力也更慢。弗雷泽说,综上所述,这些发现表明,低PTEN蛋白水平导致白质异常,而这反过来又损害了认知能力。

下一步是,Frazier说,将抓住PTEN蛋白损失的确切分子效果 - 一种努力团体正在努力也是。PTEN通常在细胞质(细胞内的流体)和核(储存DNA的控制中心)之间的循环。该蛋白质在每个位置起不同的作用:在核中,PTEN稳定DNA链并在细胞周期中起作用一些作用,而在细胞质中,它在其发挥多种作用,包括控制细胞增殖并有助于抑制肿瘤活性。ENG的实验室创建了老鼠其中Pten蛋白簇在细胞质中而不是在核中,希望了解蛋白质的位置如何影响脑生理学和行为。细胞质中大多数蛋白质的小鼠在迷宫试验中表现更好,但展示了异常的社会行为,与患有自闭症的人的人所见的人排队。Eng和Frazier没有彻底研究了主要在核中的PTEN进行了彻底研究,但小鼠似乎对记忆任务进行了不良,并且在社会上撤回。

Eng的实验室和其他人也在努力梳理出自闭症和癌症中PTEN突变的不同之处。到目前为止,他们发现与自闭症相关的PTEN突变往往是错义突变,其中一个氨基酸被另一个氨基酸取代。这种变化大大降低了它的主要活动,但并没有停止。相比之下,癌症中出现的各种突变会完全破坏PTEN,有效地停止其活动,并释放一种阻止肿瘤发生的“刹车”。英格的小组正在开发干细胞模型,以确定更具体的差异。

在其他基因突变引起的自闭症的情况下,似乎相同的突变有时会发生自闭症和癌症的人;差异在突变发生的何时何时突变。例如,在膀胱癌的某些人中也可以发现与膀胱癌有关的人中相同的种系突变 - 但仅在衬膀胱内衬的细胞中,并伴随着其他基因的突变。

同样,TSC基因的突变似乎在神经元中的效果不同于身体的其他细胞中的效果穆斯塔法萨林世界医院翻译神经科学中心主任。在癌细胞中,基因通过MTOR途径控制细胞生长和增殖,但在神经元中,它们似乎调节细胞之间的连接。在缺少TSC基因之一的小鼠中,轴突 - 传导电气脉冲的长而薄的部分神经细胞 - “转到大脑中的错误地方”,“萨林说。映射神经纤维的扩散张量成像,也揭示了语料库胼callosum的布线的异常 - 脑中的两个半球之间的桥梁 - 以及TSC人们的语言途径。然而,现在,推动开发轨道​​的精确系列事件仍然是一个谜。“这真的是我们现在关注的东西,”萨林说。

寻找治疗方法:

T目前还没有药物被批准用于治疗自闭症的核心特征,但与癌症的联系至少提供了一种跳跃前进的明确可能性。用于癌症研究的数十亿美元已经产生了针对特定突变的治疗方法——例如,关闭有缺陷的酶,或检查过度活跃的蛋白质。自闭症研究人员正寻求从癌症药箱中借用药物。

针对癌症设计的靶向疗法可能对由单一突变引起的自闭症亚型“非常有效”,他说Luis Parada纽约纪念斯隆甲基凯特癌症中心的脑肿瘤中心主任。帕拉达为癌症和自闭症制造了小鼠模型,缺乏缺乏基因,包括PTEN,TSC1,TSC2和NFI,该基因与自闭症和儿科癌症相关。

支持这一希望,Sahin和其他人在2012年发现,小鼠缺少TSC1或TSC2显示自闭症类似的行为,包括非典型的社会互动和重复行为。雷帕霉素,阻断MTOR途径的化合物,停止这些行为问题和癫痫发作。

在一个年轻男孩的黑暗的剪影附近的五颜六色的途径聚结。

在这些结果的鼓舞下,研究人员接着进行了临床试验。2016年,沙欣对47名年龄在6岁至21岁的TSC患者进行了为期3个月的试验。三分之一的参与者接受了安慰剂治疗,而其余的服用了依维莫司,这是一种更安全的雷帕霉素类似物,经常被用于治疗胰腺癌。参与者和临床医生都没有知道谁正在接受药物。

研究人员仍在分析结果,但到目前为止,与安慰剂组相比,他们没有看到everolimus群体中的认知功能的显着改善。该团队还没有看过自闭症特征,如社会行为和沟通受损。即便如此,Sahin已经在考虑下一步。在老鼠中,他说,“如果我们早期开始治疗,我们可以救出自闭症样行为,在出生后的第一天或几周内,但如果我们稍后一开始,通常不会。”因此,短期治疗可能不足以改善测试的年龄范围内的自闭症特征。“我们可能必须重新设计审判,以潜在地看看艾弗里莫斯在年轻儿童中的影响,”他说。

Eng和Frazier计划在2017年初在PTEN-ASD患者中启动他们的第一个依维莫司试验。在缺乏PTEN的小鼠中,雷帕霉素和相关化合物已被证明可以防止导致大头和自闭症样行为的脑细胞过度生长。他们的试验将持续2到3年,参与者将服用6个月的药物。弗雷泽说:“我们希望给药物一段时间,让它真正显现出效果。”其目标是招募40名参与者,年龄也在6岁至21岁之间。然而,从弗雷泽和英格在克利夫兰诊所见到的人来看,他们预计参与者将主要是年轻人。弗雷泽说:“这是大脑可塑性最强的时候。”“我们肯定会把年龄作为治疗结果的可能调节因素。”

他强调,虽然他希望这种药物能够证明安全,并且参与者表现出至少在大脑功能中的少量改善,但他无法预测试验的结果。“在狂野的狂野场景中,也许他们的自闭症症状变得更好,”他说。

“在野外,狂野的情景中,也许他们的自闭症症状变得更好。”托马斯弗雷泽

计算风险:

一个Umumn Ryan Hopes Charlie将参加审判,但她知道这不是一个给定的。Eng,Eng,曾经是直射手,告诉她,现在7的查理可能太智力地禁用了参加。

Ryan让人放心,知道即使查理不参加审判,Eng和Frazier也会继续关心他,通过电话或电子邮件回答问题,并在家庭访问克利夫兰诊所时每年见到他一次。这是一个艰苦的旅行,需要两个飞机骑行,戴上查理和他的妈妈。然而瑞安不会跳过它。“我不会整天旅行,去查理度假,”她说,“但我会去克利夫兰诊所。”一个s Charlie gets older, these visits will involve more invasive tests to screen for cancer, such as colonoscopies beginning when he’s 9. Ryan worries about breast cancer, too: People with PTEN mutations have an 85 percent lifetime risk of developing that malignancy, and a drug Charlie is on to treat aggressiveness and hyperactivity,risperidone.导致他乳房发育。“我们能做的就是观察和等待,”她说。

瑞安的担忧是由其他儿童在光谱上并具有突变癌症基因的父母的担忧。他们忍不住担心:他们的孩子也在恶性肿瘤的风险上升吗?

简而言之,没有人确切知道。

少数研究表明遗传重叠可能不会增加这些个人发展癌症的几率。在加利福尼亚州患有成千上万人的病历的一个分析中,癌症并没有列出条件这些人是最有可能发展的。事实上,一些证据表明,他们患癌症的风险可能非常低。在另一项大规模分析中,爱荷华大学的研究人员比较了1837名患有自闭症的患者和9336名对照组患者的医疗记录。他们发现自闭症有终身癌症风险1.3%而对照组为3.9%

恩警告说,没有足够的证据表明导致自闭症的癌症基因突变可以预防恶性肿瘤。没有一项研究专门分析了带有与癌症路径相关的突变的自闭症患者患癌症的风险。

ENG和Frazier正在与其他四个机构的研究人员合作,在最多100名具有PTEN-ASD的儿童长期跟随。它们可能不必等待数十年来获得风险的信号,因为可以用简单的超声检测的甲状腺癌,可以在幼小的儿童中发展为4.(迄今为止,没有PTEN-ASD的30名儿童在克利夫兰诊所开发了甲状腺癌。)

如果患有PTEN-ASD的人真的患上了癌症,有几种有效的药物可能能够对抗它——其中一些药物,如雷帕霉素,正是正在测试的自闭症治疗方法。

然而,即使ENG成功地为PTEN-ASD寻找有针对性的治疗,她也会帮助只有一小部分患有自闭症的人。“这就是精确治疗如何工作,”她说。但是,鉴于她多年的癌症生物学经验,ENG不可避免地思考平方:就像为一种类型的癌症开发的癌症药物都有生效,因为患有其他类型的患者,可能对一个自闭症的一个亚型的治疗将遵循类似的弧。

图由露西·雷丁-伊坎达绘制,显示了自闭症相关基因和这些基因在癌症中扮演的角色之间的联系。

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图由露西·雷丁-伊坎达绘制

依维莫司试验是检验这种乐观设想的第一步。Eng的团队正在寻找基因变异,甚至是新的途径,这些还没有被确定对自闭症有重要影响。如果他们发现了任何有希望的东西,他们计划从现有的大量癌症药物中寻找。“一些制药公司可能已经有了这些疗法,”Eng说。“也许他们搁置了一种药物,因为它没有像他们希望的那样起作用。voilà,它针对的是我们甚至不知道是否存在的潜在机制。”

与此同时,瑞恩说她知道英格和弗雷泽会有一段长期的感情,她也一样。“查理将成为任何他有资格参与的研究的一部分,”瑞安说。“我们希望获得尽可能多的关于这种情况的信息,并尽可能多地帮助其他家庭。”