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深潜水 深入分析自闭症的重要话题。188宝金博网址是多少
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茱莉亚黄色

大脑的秘密园丁

一旦认为仅仅是专门的免疫系统细胞,Microglia现在似乎是发展大脑的主园林。

经过/ 2016年2月3
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茱莉亚黄色

新生婴儿的大脑是一个杂草丛生的花园。数十亿的神经元通过难以想象的连接点连接,或者突触比成年后的数量要多得多。为了让这一错综复杂的连接成熟为一个正常组织的成年大脑,一组被称为小胶质细胞的特殊免疫细胞必须发挥作用。它们在繁复的植物中择路而行,将树枝状手臂的卷须变形成一团,耙起碎片和受损的细胞。它们与微生物入侵者作战,吞噬它们的残骸,捕获并破坏折叠错误的蛋白质。

虽然他们倾向于和清洁,但他们也表现出它们最重要的职责,一个科学家们在过去的四年里只认识到了:他们嘲笑突触,这是一个对大脑来发展的过程所必需的进程。这些微细胞在婴儿大脑中的活动可能对大脑如何有线,以及远处的行为有强大和永久的影响。

科学家们不仅试图解开小胶质细胞在健康大脑中的功能,还试图解开它们在自闭症患者大脑中的作用,以及它们是否为新的治疗方法提供了可能的途径。小神经胶质细胞是在受到物理损伤时变得活跃,还是在某种基因倾向下改变了神经线路?还是功能失调的小胶质细胞本身就是问题的根源?神经科学家说,这是该领域面临的一些最棘手、最重要的问题史蒂文斯波士顿儿童医院的

“基本问题是他们是否以直接的方式贡献,或者只是回应其他问题,”她说。“这是完全”鸡肉或鸡蛋“ - 首先是什么?”

第一个线索:

20160209 -小胶质细胞il - 350 - 1微胶质细胞是免疫细胞,因此长期以来,科学家们只根据这样对待他们,几乎没有关注他们的其他活动。除了寻找和摧毁他们感染的侵袭和侵袭的细胞外,微胶质细胞响应于创伤性脑损伤而导致吞噬损伤的细胞,并在多发性硬化症或其他疾病中生存。虽然它们通过细胞计数占大脑的10%,但对于Microglia的大多数研究专注于那些有限的功能,即神经科学家多丽谢弗,2014年,她离开了史蒂文斯的团队,在马萨诸塞大学医学院建立了自己的实验室。她说:“这项研究的基调是,它们在健康、稳定的条件下是安静的,它们的主要工作是应对伤害和疾病。”

小胶质细胞不仅仅是“大脑清洁剂”的迹象在2005年开始显现,当时新兴的双光子显微镜技术使两组研究人员能够观察活老鼠大脑中的细胞活动,并产生详细的图像。Axel Nimmerjahn,然后是德国海德伯格的Max Planck医学研究所的研究生,令人惊讶的是电影活跃,移动小神经胶质细胞。另一组,由此引领Dimitrios Davalos.他在一次创伤性脑损伤之前和期间发现了小胶质细胞的活动。他的团队发现,它们不是静止不动的哨兵,只是等待受伤发生,事实上,它们是当地健康成年人大脑中的细胞

在现场成像工作之后五年来,另一个主要线索,微胶质细胞不仅仅是免疫响应者。Miriam Merad.她在纽约西奈山伊坎医学院的同事们发现了小神经胶质怀孕后几天就开始了,胚胎发育的早期比科学家们曾经想过。这是在任何其他细胞破坏机制的出现之前,并提供了这些细胞对开发尤为重要的线索,而不仅仅是为了阉割疾病,说史蒂文斯。

事实上,证据开始表明细胞可能涉及大脑发展中最重要的过程之一:仔细修剪早期婴儿期和童年的不必要或无关突触。研究人员现在知道,在老鼠和人间,感官输入触发了这个过程;随着新生生物探讨其世界,大脑中的蜂窝机制应对,削弱不被使用和加强那些的联系。正如明智的修剪通过将其能量指导到加强一些强大的分支,突触修剪可以帮助神经元,他们的分支机构和剩余的突触蓬勃发展。

随着对MICROGLIA活跃性质和早期创世纪的新了解,科学家们也涉及细胞也可以参与其中。“为什么他们浪费了如此多的能量?”问Cornelius总计他是意大利蒙特罗顿多欧洲分子生物学实验室的生物学家。

事实上,2012年,史蒂文斯和施瓦夫发现了证据Microglia实际上表现出显影小鼠脑从出生起,就会吞噬一些突触,尤其是那些较弱或不那么活跃的突触。“这很好地证明了小胶质细胞在发育过程中具有正常的功能,尤其是在大脑皮层和突触连接的建模方面,”他说卡洛斯Pardo-Villamizar巴尔的摩约翰霍普金斯大学神经内科和病理学副教授。这些研究结果表明另一个诱人的想法:小胶质细胞实际上可能参与各种神经系统条件,从亨廷顿和阿尔茨海默氏症对自闭症中的疾病。

2005年,Pardo-Villamizar和他的同事检查了死后的脑组织从11名患有自闭症的患者,来自6名生物患者的意外,脑脊液和脑脊液。它们的分析与对照的大脑相比,两组自闭症大脑中的炎症迹象,包括微胶质细胞活性和与微胶质细胞有关的蛋白质的尖峰。Pardo-Villamizar说,是与自闭症相关的第一个与自闭症相关的异常微胶质活动的文件。他的理论是细胞在脑皮质中响应畸形的连接。

这是复杂的:

像任何关系一样,小胶质细胞和自闭症之间的联系是复杂的。不同的实验,其中一些来自相同的实验室,得出了看似矛盾的结果。在一些对某些自闭症小鼠模型的研究中,摆脱小胶质细胞可以改善一些自闭症相关障碍患者的症状,如呼吸和运动问题;其他研究则发现了相反的结果。

例如,Jonathan Kipnis'弗吉尼亚大学的团队在夏洛茨维尔学习小鼠缺乏称为MECP2的基因,术语综合征的主要原因,一种主要影响女孩的疾病。替换老鼠的小神经胶质通过骨髓移植改善了他们不正常的呼吸模式和呼吸暂停,Rett患儿的症状也出现了。但在不同实验室进行的后续研究,使用相同的方法,发现没有好处。谢弗也一直在研究缺少MeCP2的老鼠,她的未发表的发现表明,小胶质细胞在该综合症的后期吞噬细胞的能力增加。她说,这表明这些细胞在大脑中起着清理的作用。

但证据表明并不重要:如果小胶质细胞至关重要,则预期细胞的问题将在大脑中产生大量影响。这种情况似乎并不总是如此。在2014年由加利福尼亚大学的一支团队进行研究中,否则否则健康的小鼠被赋予其微胶质细胞的99%的药物,以及研究人员看到的药物对行为没有明显的影响

“我们不知道[小胶质细胞]做什么,”他说安东尼Filiano是Kipnis'实验室的博士后研究员。“你能够摆脱这些细胞并没有明显的赤字真的很奇怪。”

为了弄清这些看似矛盾的结果,科学家们正试图破译小神经胶质细胞和其他细胞之间的相互交流。在出生后的头几周,幼鼠会产生一种名为fractalkine的蛋白质,这与小胶质细胞似乎是用来修剪突触的。这种蛋白的表达在出生后的第二周急剧增加,并且这种蛋白会与一种只在小胶质细胞上发现的受体结合。格罗斯的团队在2011年培育了老鼠缺少受体蛋白在美国,老鼠的突触比平时更多,而且这些多余的突触一直持续到成年。

更重要的是,突触弱于控制;小鼠前额定皮层中的神经元缺乏所谓的突触型“多重” - 这两个神经元最初通过单个突触连接的过程,并随着时间的推移增加更多的连接来加强它们的键。“据推测,这对突触投入的强度和功效非常重要,”毛毛。多重赤字改变了老鼠的行为;他们花了更多的时间梳理自己,避免了社会接触 - 在老鼠中代表自闭症症状的行为。

总说,微胶质细胞患者在前额叶皮质中影响连通性的可能性是有趣的。许多研究都将自闭症联系在一起不正常的功能连通性(脑区之间的协调活动彼此分离)。

格罗斯说:“在自闭症的文献中,人们谈论的是弱的功能连接,但没有人提出具体的突触机制可能是其基础。”他的研究小组发现的弱突触多样性可以解释这一现象,而小胶质细胞恰恰与此有关。

ralph axel穆勒谁将大脑开发成像实验室指导在圣地亚哥州立大学,注意事项,实验是有趣但远非最终答案。“有这么多不同的研究似乎告诉我们关于自闭症谱系障碍的东西,小微胶质似乎是其中之一,”Müller说。“但[自闭症]不是一种疾病。因此,MICRIGLIA可能会影响疾病的某些亚型;这是不太可能的是,这是一个不知何故,银弹,或导致对发展中发生的事情的独特解释。“

“这些细胞很酷的一点是它们在不断移动。“多丽谢弗

照明结果:

在争论中,有一个共识是:需要更多关于小胶质细胞秘密本质的基础科学。

“我们不知道他们在健康的大脑中做了什么,因此很难理解他们在病理大脑中做什么,”菲尼诺说。这可能是一个挑战。该细胞召回了称为Heisenberg的不确定性原理的量子力学的奇怪性质,因为观察细胞的行为改变了他们的状态。由于细胞造成损伤,因此系统中的任何一点扰动都可以改变它们的移动方式,或者对该基因被激活并表达的影响。

此外,虽然鼠标模型可能是有益的,但在脑部发展方面只有近似。突触的修剪和成熟在男性和小鼠的不同时间发生,并且分子相同也是如此变化。

仍然,分子研究为了解微胶质细胞的作用,特别是在自闭症中提供了新的可能性。几个团队正在寻找遗传标记,或者听到导致小胶质激活的细胞之间的化学喋喋不休。在加利福尼亚大学,洛杉矶,丹尼尔Geschwind实验室有证据表明微胶质基相关基因在自闭症患者中是不正常的。例如,研究小组发现,与突触发育相关的基因表达减少,而与炎症有关的基因表达增强。但史蒂文斯指出,目前还不清楚小胶质细胞是如何参与这些变化的,也不清楚它们是导致了这些变化还是对这些变化做出了反应。

与此同时,Schafer正在探讨小胶质细胞吞噬突变突触的能力的机制。在一个典型的实验中,她的团队总结了一只新生的小鼠。没有光线,在生命的第一天期间通常在视觉皮层中发生的发展是持有的。然后,在第5天,研究人员接通灯3小时,并测量遵循的基因表达的快速变化 - 可能是推动突触的快速重塑和编辑的变化。

他们解剖了老鼠的大脑,移除了视觉皮层,分离出小胶质细胞,试图弄清楚这些细胞当时在做什么。然后,他们将这些细胞与生长在黑暗中、无光照环境下的小鼠,以及生长在正常的昼夜交替环境中的小鼠的细胞进行比较。这个想法是为了确定小胶质细胞基因表达的变化是如何导致细胞迅速行动、撕裂突触并重塑神经结构的。

Schafer的团队已经发现,暴露于光线变化的小胶质基因表达,并且细胞会响应于神经元活动的变化而改变它们的运动。很明显,暴露于突然变化的神经元将信号发送到小胶质细胞,但它尚不确定这些信号是什么或者它们是如何传达的,Schafer说。通过确切地建立哪些分子在大脑需要重新挤动时将小胶质刺染到动作中,她的小组可能开始了解这些分子如何影响大脑的建筑和神经元的行为 - 并且最终,动物中的行为。

清晰的图片:

小胶质细胞在大脑发育中的作用甚至可能超越修剪。格罗斯指出,随着突触的形成,与小胶质细胞相关的基因启动,这表明这些细胞参与了突触的形成,而不仅仅是破坏它们。史蒂文斯说小胶质细胞可能是调节大脑的线路,以及调节新生神经元的发育。“我想说的是,修剪可能只是冰山一角,”史蒂文斯说。

20160209 -小胶质细胞il - 350 - 2其他科学家正在宏观尺度上研究这些细胞,改进成像技术,使观察小胶质细胞的自然状态成为可能。物理观察已经为小胶质细胞主动修剪突触提供了一些最好的证据:改进的显微镜技术使研究人员能够看到小胶质细胞吞噬细胞的隔间内突触碎片的迹象。“我们认为内部的突触物质的本质是什么?””总问道。“这是一个活跃的研究领域。”

下一阶段是捕捉在清醒的活体动物体内工作的小胶质细胞。谢弗说,有几个实验室正在采用一些成像技术来观察星形胶质细胞和神经元,这涉及到用a透明玻璃窗口在大脑。老鼠的头部固定在一个轮子上运行,荧光蛋白标记使科学家能够以前所未有的细节观察小胶质细胞的活动。“这些细胞很酷的一点是它们在不断移动。你在对大脑的解剖中并不能真正看到这一点。“当你在清醒的、有行为的老鼠和被麻醉的老鼠中想象它们时,你会发现它们的细胞反应有很大的不同。”

每年花费一年半,用荧光显微镜照亮的小胶质细胞的一半和一半开发他自己的新鼠标线,使他能够每分钟几次捕获活性微胶质细胞的图像。他还在探索收获和文化少量脑组织的方法,可能会消除扫描活大脑的一些挑战,例如光线毒性效应用于查看单元格。自从尼梅扬的团队首次推出双光子电影以来,几个团队已经制作出了活老鼠大脑中小神经胶质动力学的高分辨率图像。就在去年,研究人员报道了一种自适应光学技术,可以通过活老鼠的小胶质细胞的活动来观察完整的头骨。有些团队正在使用视网膜- 技术的一部分中枢​​神经系统的一部分,但科学家可以在活动物中仔细审查,而无需违反颅骨 - 用于可视化小胶质细胞活化。

这些方法,加上新的化学分析,可以帮助科学家了解大脑园丁是如何打理大脑景观的。Stevens说,了解如何生长变得过于拥挤或过弱,可以为治疗包括自闭症在内的大脑相关疾病的小胶质细胞相关治疗指明方向。

“到目前为止,在我看来,这些研究都没有直接解决它们是否可能导致自闭症;188亚洲体育这是我们必须去的地方,”她说。她说,五年前,研究人员还没有工具来操纵小神经胶质细胞或自闭症候选基因——但现在他们有了。“我认为现在是解决这些问题的时候了。”

修正

这篇文章是在原文的基础上修改的。Dori Schafer就职于马萨诸塞大学医学院,而不是之前所说的马萨诸塞大学阿姆赫斯特分校。